アルツハイマー病におけるTREM2エクトドメインとその可溶化形態

TREM2 ectodomain and its soluble form in Alzheimer's disease.

• Jiaolong Yang
• Zhihui Fu
• Xingyu Zhang
• Min Xiong
• Lanxia Meng
• Zhentao Zhang

抄録

TREM2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）は、主にミクログリアの表面に発現する受容体です。TREM2は、様々な疾患における複数の病態生理プロセスを仲介しています。最近では、TREM2がアルツハイマー病（AD）の発症に関与していることが明らかになってきました。TREM2は、脳内のミクログリアに特異的に発現する膜貫通型タンパク質です。TREM2は、細胞外環境と直接相互作用してミクログリアの機能を制御する長いエクトドメインを含んでいます。TREM2のエクトドメインは、ジシネグリンとメタロプロテアーゼによって処理され、可溶性のTREM2（sTREM2）が放出される。最近の研究では、sTREM2はリガンドを結合し、ミクログリアを活性化し、ADの継続期間中に免疫応答を制御することができる生理活性分子であることが実証されています。臨床研究では、sTREM2レベルがAD患者の脳脊髄液（CSF）中で上昇していることが明らかになり、sTREM2レベルは古典的なCSFバイオマーカーであるt-tauとp-tauのレベルと正の相関があり、ADの初期段階の信頼性の高い予測因子であることが示されました。ここでは、sTREM2の生成、構造、機能に関する重要な成果をまとめ、ADの発症に関わるTREM2関連のメカニズムを解明し、TREM2をベースとした治療戦略の開発を促進することを目的としている。

Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) is a receptor mainly expressed on the surface of microglia. It mediates multiple pathophysiological processes in various diseases. Recently, TREM2 has been found to play a role in the development of Alzheimer's disease (AD). TREM2 is a transmembrane protein that is specifically expressed on microglia in the brain. It contains a long ectodomain that directly interacts with the extracellular environment to regulate microglial function. The ectodomain of TREM2 is processed by a disintegrin and metalloprotease, resulting in the release of a soluble form of TREM2 (sTREM2). Recent studies have demonstrated that sTREM2 is a bioactive molecule capable of binding ligands, activating microglia, and regulating immune responses during the AD continuum. Clinical studies revealed that sTREM2 level is elevated in cerebrospinal fluid (CSF) of AD patients, and the sTREM2 level is positively correlated with the levels of classical CSF biomarkers, namely t-tau and p-tau, indicating that it is a reliable predictor of the early stages of AD. Herein, we summarize the key results on the generation, structure, and function of sTREM2 to provide new insights into TREM2-related mechanisms underlying AD pathogenesis and to promote the development of TREM2-based therapeutic strategy.