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性別を肯定するホルモン療法は、トランスメンにおける6ヶ月間の治療後にESR1遺伝子プロモーターのCpGメチル化パターンを変更します
Gender-Affirming Hormone Therapy Modifies the CpG Methylation Pattern of the ESR1 Gene Promoter After Six Months of Treatment in Transmen.
PMID: 32636163 DOI: 10.1016/j.jsxm.2020.05.027.
抄録
背景:
脳の性分化は、発育中の脳に対する性ステロイドの影響から生じるプロセスである。エピジェネティクスが脳内性差の形成に主な役割を果たしており、エストロゲン受容体α（ESR1）が関与遺伝子の一つであることが明らかになっています。
BACKGROUND: Brain sexual differentiation is a process that results from the effects of sex steroids on the developing brain. Evidence shows that epigenetics plays a main role in the formation of enduring brain sex differences and that the estrogen receptor α (ESR1) is one of the implicated genes.
エイム:
ESR1プロモーターの領域III(RIII)のメチル化が性同一性障害の生物学的基盤に関与しているかどうかを解析する。
AIM: To analyze whether the methylation of region III (RIII) of the ESR1 promoter is involved in the biological basis of gender dysphoria.
方法:
シスジェンダー集団（男性10人、女性10人）とトランスジェンダー集団（トランス男性10人、トランス女性10人）を対象に、性同一性ホルモン治療6ヵ月前と6ヵ月後のESR1プロモーターのRIII（-1,188～790bp）のCpGメチル化プロファイルをバイサルファイトゲノムシークエンシングを用いてプロスペクティブに解析した。シスジェンダーとトランスジェンダーの集団は、出身地、年齢、性別で一致させた。DNAは重亜硫酸塩で処理され、増幅され、クローン化され、配列決定された。独立したポリメラーゼ連鎖反応から、各個体につき少なくとも10個のクローンが配列決定された。重亜硫酸塩６７１個の配列の解析は、ＱＵＭＡ（ＱＵａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ツール・フォー・メチル化解析）プログラムを用いて行った。
METHODS: We carried out a prospective study of the CpG methylation profile of RIII (-1,188 to -790 bp) of the ESR1 promoter using bisulfite genomic sequencing in a cisgender population (10 men and 10 women) and in a transgender population (10 trans men and 10 trans women), before and after 6 months of gender-affirming hormone treatment. Cisgender and transgender populations were matched by geographical origin, age, and sex. DNAs were treated with bisulfite, amplified, cloned, and sequenced. At least 10 clones per individual from independent polymerase chain reactions were sequenced. The analysis of 671 bisulfite sequences was carried out with the QUMA (QUantification tool for Methylation Analysis) program.
アウトカム:
本研究の主な成果は、ビスルファイトゲノムシークエンシングを用いたRIII解析であった。
OUTCOMES: The main outcome of this study was RIII analysis using bisulfite genomic sequencing.
結果:
シスジェンダーとトランスジェンダーの集団におけるRIIIメチル化プロファイルに性差が見られた。シスメンは、CpG部位297、306、509、および全フラグメントにおいてシスウーマンよりも高いメチル化度を示した(P≤.003、P≤.026、P≤.001、P≤.006)。トランスメンは、トランス女性よりも低いメチル化レベルを、部位306、372、および全フラグメントにおいて示した（P≦.0001、P≦.018、P≦.0107）。ホルモン処理前には、トランスメンはシスジェンダー集団とトランスジェンダー集団の間で最も低いメチル化レベルを示したが、トランスウーマンはシスジェンダー集団とトランスジェンダー集団の間で中間的なメチル化レベルに達していた。ホルモン治療後、トランスジェンダーは統計的に有意なメチル化の増加を示したが、トランス女性は有意ではないメチル化の減少を示した。ホルモン治療後、トランスジェンダー群とトランスウーマン群のRIIIメチル化の差は消失し、トランスジェンダー群は両シスジェンダー群間で中間的なメチル化レベルに達した。
RESULTS: We found sex differences in RIII methylation profiles in cisgender and transgender populations. Cismen showed a higher methylation degree than ciswomen at CpG sites 297, 306, 509, and at the total fragment (P ≤ .003, P ≤ .026, P ≤ .001, P ≤ .006). Transmen showed a lower methylation level than trans women at sites 306, 372, and at the total fragment (P ≤ .0001, P ≤ .018, P ≤ .0107). Before the hormone treatment, transmen showed the lowest methylation level with respect to cisgender and transgender populations, whereas transwomen reached an intermediate methylation level between both the cisgender groups. After the hormone treatment, transmen showed a statistically significant methylation increase, whereas transwomen showed a non-significant methylation decrease. After the hormone treatment, the RIII methylation differences between transmen and transwomen disappeared, and both transgender groups reached an intermediate methylation level between both the cisgender groups.
臨床への影響:
トランス患者のホルモン治療における臨床的意味合い。
CLINICAL IMPLICATIONS: Clinical implications in the hormonal treatment of trans people.
ESR1プロモーターの解析領域の数を増やし、解析する組織の数を増やすことで、メチル化パターンのばらつきをよりよく理解することができるだろう。
STRENGTHS & LIMITATIONS: Increasing the number of regions analyzed in the ESR1 promoter and increasing the number of tissues analyzed would provide a better understanding of the variation in the methylation pattern.
結論:
我々のデータは、ホルモン治療前のシスジェンダー集団とトランスジェンダー集団のRIIIメチル化パターンに性差を示した。さらに、ホルモン治療前のトランス女性とトランス男性では、シスジェンダー集団とは異なる特徴的なメチル化プロファイルを示した。しかし、ホルモン治療はトランス女性集団のRIIIメチル化を改変し、その結果、トランス女性集団のRIIIメチル化は、その性別により近いものとなった。したがって、我々の結果は、RIIIのメチル化がジェンダー不適応に関与している可能性を示唆している。フェルナンデスR、ラミレスK、ゴメス-ギルE、他。性別を肯定するホルモン療法は、トランス男性の治療の6ヶ月後にESR1遺伝子プロモーターのCpGメチル化パターンを変更します。J Sex Med 2020;XX:XXX-XXX.
CONCLUSIONS: Our data showed sex differences in RIII methylation patterns in cisgender and transgender populations before the hormone treatment. Furthermore, before the hormone treatment, transwomen and transmen showed a characteristic methylation profile, different from both the cisgender groups. But the hormonal treatment modified RIII methylation in trans populations, which are now more similar to their gender. Therefore, our results suggest that the methylation of RIII could be involved in gender dysphoria. Fernández R, Ramírez K, Gómez-Gil E, et al. Gender-Affirming Hormone Therapy Modifies the CpG Methylation Pattern of the ESR1 Gene Promoter After Six Months of Treatment in Transmen. J Sex Med 2020;XX:XXX-XXX.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.