特異性タンパク質1のフレームシフト変異が、家族性骨髄不全におけるSp1介在転写のスーパーアクチベーションを誘発することを明らかにした

A frameshift variant in specificity protein 1 triggers superactivation of Sp1-mediated transcription in familial bone marrow failure.

• Hemanth Tummala
• Amanda J Walne
• Findlay Bewicke-Copley
• Alicia Ellison
• Nikolas Pontikos
• Maria G Bridger
• Ana Rio-Machin
• Jasmin K Sidhu
• Jun Wang
• Henrik Hasle
• Jude Fitzgibbon
• Tom Vulliamy
• Inderjeet Dokal

抄録

遺伝性骨髄不全（BMF）症候群は、造血障害を特徴とする不均一な疾患群であり、しばしば骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病の素因となる。我々は、急性白血病で死亡した家族を含む、血液学的異常を有する数名の患者からなる大家族を研究してきた。全ゲノムシークエンシングにより、ユビキチンに発現する転写因子特異性タンパク質1()の新規なフレームシフト変異体を同定した。このヘテロ接合型変異体（c.1995delA）は、高度に保存されたC末端のDNA結合ジンクフィンガードメインでSp1分子を切断している。患者の血液中のトランスクリプトーム解析と遺伝子プロモーターの特性解析の結果、このSp1変異体は、Sp1が媒介する転写の過活性化を引き起こし、Sp1標的遺伝子の有意なアップレギュレーションを促進するという超型的な効果を示すことが明らかになりました。この家族性遺伝学的研究は、BMFの常染色体優性遺伝の原因となるSp1の中心的な役割を示しており、ヒトの造血におけるSp1の重要な役割を確認するものである。

Inherited bone marrow failure (BMF) syndromes are a heterogeneous group of diseases characterized by defective hematopoiesis and often predisposing to myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myelogenous leukemia. We have studied a large family consisting of several affected individuals with hematologic abnormalities, including one family member who died of acute leukemia. By whole-exome sequencing, we identified a novel frameshift variant in the ubiquitously expressed transcription factor specificity protein 1 (). This heterozygous variant (c.1995delA) truncates the canonical Sp1 molecule in the highly conserved C-terminal DNA-binding zinc finger domains. Transcriptomic analysis and gene promoter characterization in patients' blood revealed a hypermorphic effect of this Sp1 variant, triggering superactivation of Sp1-mediated transcription and driving significant up-regulation of Sp1 target genes. This familial genetic study indicates a central role for Sp1 in causing autosomal dominant transmission of BMF, thereby confirming its critical role in hematopoiesis in humans.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.