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成体マウス海馬のトランスクリプトームの変化は、妊娠性大気汚染の長期的な行動・代謝影響と関連している
Adult mouse hippocampal transcriptome changes associated with long-term behavioral and metabolic effects of gestational air pollution toxicity.
PMID: 32636363 PMCID: PMC7341755. DOI: 10.1038/s41398-020-00907-1.
抄録
大気汚染への妊娠中の曝露は、未解明の分子メカニズムで自閉症スペクトラム障害や認知障害のリスクを増加させる。本研究では、C57BL/6Jマウスを妊娠期間中、都市由来のナノ粒子状物質（nPM）に曝露した。若い成体の雄と雌の子孫を強制水泳試験、脂肪増加、耐糖能、および海馬のトランスクリプトームを使用して行動と代謝の変化について研究した。妊娠nPMの暴露は、うつ病行動の増加、歯状回の神経新生の減少、および成人男性の子孫の耐糖能の増加を引き起こした。両性ともに脂肪と体重を増加させた。妊娠中のnPM曝露は、両性においてサイトカイン産生、IL17aシグナル伝達、ドーパミン分解に関連する成体海馬の29の異なる発現遺伝子（DEG）を誘導した。性別に層別化すると、男性の方が女性よりも2倍多くのDEGが発現しており（69対37）、セロトニンシグナル伝達、エンドサイトーシス、Gαi、cAMPシグナル伝達を媒介するDEGが男性に特異的に濃縮されていた。遺伝子共発現解析（WCGNA）により、男女間でnPMに対する反応が異なる43の遺伝子モジュールが同定された。14のDEG（microRNA9-1など）の慢性的な変化は、抑うつ行動、脂肪率、耐糖能と関連していた。これらの遺伝子はHMGB1やTLR4などの神経免疫経路を富化させていた。新生児の大脳皮質トランスクリプトームデータに基づき、HMGB1経路の初期nPM応答を追跡した。in vitroでは、混合グリアは24時間nPMに反応し、HMGB1タンパク質が低下し、炎症性サイトカインが増加した。この応答はTLR4ノックダウンによって改善された。以上のことから、我々は、大気汚染が媒介する行動や表現型の変化に関連する転写変化を同定した。これらの遺伝子は、治療的介入の開発のために、さらにメカニズムを研究する必要があると考えられる。
Gestational exposure to air pollution increases the risk of autism spectrum disorder and cognitive impairments with unresolved molecular mechanisms. This study exposed C57BL/6J mice throughout gestation to urban-derived nanosized particulate matter (nPM). Young adult male and female offspring were studied for behavioral and metabolic changes using forced swim test, fat gain, glucose tolerance, and hippocampal transcriptome. Gestational nPM exposure caused increased depressive behaviors, decreased neurogenesis in the dentate gyrus, and increased glucose tolerance in adult male offspring. Both sexes gained fat and body weight. Gestational nPM exposure induced 29 differentially expressed genes (DEGs) in adult hippocampus related to cytokine production, IL17a signaling, and dopamine degradation in both sexes. Stratification by sex showed twofold more DEGs in males than females (69 vs 37), as well as male-specific enrichment of DEGs mediating serotonin signaling, endocytosis, Gαi, and cAMP signaling. Gene co-expression analysis (WCGNA) identified a module of 43 genes with divergent responses to nPM between the sexes. Chronic changes in 14 DEGs (e.g., microRNA9-1) were associated with depressive behaviors, adiposity and glucose intolerance. These genes enriched neuroimmune pathways such as HMGB1 and TLR4. Based on cerebral cortex transcriptome data of neonates, we traced the initial nPM responses of HMGB1 pathway. In vitro, mixed glia responded to 24 h nPM with lower HMGB1 protein and increased proinflammatory cytokines. This response was ameliorated by TLR4 knockdown. In sum, we identified transcriptional changes that could be associated with air pollution-mediated behavioral and phenotypic changes. These identified genes merit further mechanistic studies for therapeutic intervention development.