LACTBはPIK3R3を制御してオートファジーを促進し、大腸がんにおけるPI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路を介してEMTと増殖を阻害する

LACTB Regulates PIK3R3 to Promote Autophagy and Inhibit EMT and Proliferation Through the PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway in Colorectal Cancer.

• Wei Xu
• Minhao Yu
• Jun Qin
• Yang Luo
• Ming Zhong

抄録

背景:

大腸がん（CRC）は、最も一般的な侵攻性の高い悪性腫瘍の一つです。LACTBは腫瘍抑制因子として機能しており、これまでの知見では、LACTBが乳がんやCRC細胞の上皮から間葉系への移行（EMT）や増殖を抑制することが示されていますが、その役割を調べた研究はほとんどありませんでした。しかし、CRCにおけるオートファジーや増殖におけるLACTBの役割を調べた研究はほとんどありませんでした。本研究では、CRC におけるオートファジーに伴う EMT および増殖における LACTB の役割を明らかにし、LACTB がこれらの過程に関与している可能性のある分子機構を明らかにすることを目的とした。

Background: Colorectal cancer (CRC) is one of the most common aggressive malignancies. LACTB functions as a tumor suppressor, and previous findings have demonstrated that LACTB can inhibit epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and proliferation of breast cancer and CRC cells. However, few studies have investigated the roles of LACTB in autophagy and proliferation in CRC. The current study aimed to identify the roles of LACTB in EMT and proliferation associated with autophagy in CRC and to elucidate the probable molecular mechanisms through which LACTB are involved in these processes.

材料と方法:

トランスウェル浸潤、MTT、透過型電子顕微鏡、RNA-seq、免疫沈降、免疫組織化学およびウェスタンブロッティングアッセイを行い、CRC細胞の遊走性、浸潤性、増殖性およびオートファジー能力を評価し、ウェスタンブロッティング解析によりPI3K/AKTシグナル伝達に関与する活性分子のレベルを調べた。さらに、LACTB の in vivo 機能を腫瘍異種移植モデルを用いて評価した。

Materials and Methods: Transwell invasion, MTT, transmission electron microscopy, RNA-seq, immunoprecipitation, immunohistochemistry and Western blotting assays were performed to evaluate the migratory, invasive, proliferative and autophagic abilities of CRC cells, and the levels of active molecules involved in PI3K/AKT signaling were examined through Western blotting analysis. In addition, the in vivo function of LACTB was assessed using a tumor xenograft model.

結果:

LACTBの発現はCRC組織では非悪性組織よりも弱く、LACTBはin vitroでオートファジーを促進することで細胞の浸潤、遊走、増殖を抑制した。さらに、オートファジーおよびEMTに対するLACTBの制御効果の一部は、PI3K/AKTシグナル伝達経路に起因していた。また、in vivoでの結果から、LACTBがCRCの腫瘍形成を調節することも示された。

Results: Weaker LACTB expression was found in CRC tissue samples than in nonmalignant tissue samples, and LACTB inhibited cell invasion, migration, and proliferation by promoting autophagy in vitro. Furthermore, the regulatory effects of LACTB on autophagy and EMT were partially attributed to the PI3K/AKT signaling pathway. The in vivo results also showed that LACTB modulated CRC tumorigenesis.

結論:

LACTBはPIK3R3の活性を調節してPI3Kのレベルに影響を与えることができ、また、LACTBはPI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路を介してオートファジーを促進し、一部ではEMTと増殖を抑制することができます。

Conclusion: LACTB can regulate the activity of PIK3R3 to influence the level of PI3K, and it also promotes autophagy and inhibits EMT and proliferation in part through the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway.

© 2020 Xu et al.