バーチャルスクリーニングとMM-GBSAレスコアリングによる選択的6-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-2-オン含有ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤の発見

Discovery of a Selective 6-Hydroxy-1, 4-Diazepan-2-one Containing Butyrylcholinesterase Inhibitor by Virtual Screening and MM-GBSA Rescoring.

• You Zhou
• Yanyu Hu
• Xin Lu
• Hongyu Yang
• Qihang Li
• Chenxi Du
• Yao Chen
• Kwon Ho Hong
• Haopeng Sun

抄録

アルツハイマー病（AD）は、中枢神経細胞の死滅による認知機能の低下を特徴とする最も一般的な認知症である。本研究では、中枢神経系を標的とした2つのライブラリーの構造に基づいたバーチャルスクリーニングと、分子力学/一般化された生まれた表面積の再測定を行い、後期ADの治療に最も効果的な治療戦略の一つである新規の選択的なブチリルコリンエステラーゼ（BChE）阻害剤を発見しました。その結果、化合物5は、高選択性の低マイクロモルのBCHE阻害剤として同定されました（BCHE IC = 1.4 μM）。化合物5の詳細な情報を得るために、結合モード予測と速度論的解析を行った。さらに、化合物5の構造活性相関の予備的な検討を行い、本シリーズのさらなる発展のための検討を行った。これらの結果は、選択的なBChE阻害剤の開発のための新規な足場となる貴重な化学的テンプレートを提供した。

Alzheimer disease (AD) is the most common form of dementia characterized by the loss of cognitive abilities through the death of central neuronal cells. In this study, structure-based virtual screens of 2 central nervous system-targeted libraries followed by molecular mechanics/generalized born surface area rescoring were performed to discover novel, selective butyrylcholinesterase (BChE) inhibitors, which are one of the most effective therapeutic strategies for the treatments in late-stage AD. Satisfyingly, compound 5 was identified as a highly selective low micromolar inhibitor of BChE (BChE IC = 1.4 μM). The binding mode prediction and kinetic analysis were performed to obtain detailed information about compound 5. Besides, a preliminary structure-activity relationship investigation of compound 5 was carried out for further development of the series. The present results provided a valuable chemical template with a novel scaffold for the development of selective BChE inhibitors.

© The Author(s) 2020.