1,2-ナフトキノンの分子機構と健康影響

Molecular mechanism and health effects of 1,2-Naphtoquinone.

• Antonio G Soares
• Marcelo N Muscara
• Soraia K P Costa

抄録

ディーゼル排気粒子（DEP）などの環境汚染物質（AP）の健康への副作用に関する文献は豊富にあるが、ナフタレンから酵素的に誘導される親電子性汚染物質である1,2-ナフトキノン（1,2-NQ）に関する研究は限られている。本レビューでは、環境汚染物質として、あるいは感染症治療のための薬剤開発におけるバックボーンとして、1,2-NQの毒性学的および生物学的特性についてまとめている。活性酸素種（ROS）の産生を含むいくつかの機序的特性による1,2-NQ媒介の遺伝毒性、神経原性炎症、細胞毒性の証拠を示しており、細胞損傷、発がん、細胞死を促進している。多くのシグナル伝達経路は、κBキナーゼb（IKKbeta）やプロテインチロシンホスファターゼ1B（PTP1B）など、1,2-NQの脆弱な標的として作用する。抗酸化分子は、活性酸素/RNSを介した傷害に対する1,2-NQ応答に対する防御に作用する。しかし、抗酸化分子はインスリンシグナル伝達経路を変化させ、PTP1Bを阻害するため、2型糖尿病の新たな治療標的となる。1,2-NQの曝露は、Nrf2の負の制御因子であるKeap1因子のアリール化を促進し、芳香族アミノ酸代謝や一酸化窒素生合成に重要な補因子の形成を触媒するNADPH依存性酵素であるセピアプテプリン還元酵素活性に作用するのではないかという疑問がある。1,2-NQへの曝露は、神経学的、行動学的、発達学的障害や喘息の感受性の増加と関連している。抗腫瘍剤や抗微生物剤としてのキノン分子の分子モデリングに関する新しい知見は限られている。これらの研究を総合すると、1,2-NQおよびその中間化合物は、生体内でAPとして多くの病理学的経路を開始する可能性があるが、分子経路の理解を深めるために利用できることが示唆されている。

Extensive literature regarding the health side effects of ambient pollutants (AP) are available, such as diesel exhaust particles (DEPs), but limited studies are available on their electrophilic contaminant 1,2-Naphthoquinone (1,2-NQ), enzymatically derived from naphthalene. This review summarizes relevant toxicologic and biological properties of 1,2-NQ as an environmental pollutant or to a lesser degree as a backbone in drug development to treat infectious diseases. It presents evidence of 1,2-NQ-mediated genotoxicity, neurogenic inflammation, and cytotoxicity due to several mechanistic properties, including the production of reactive oxygen species (ROS), that promote cell damage, carcinogenesis, and cell death. Many signal transduction pathways act as a vulnerable target for 1,2-NQ, including kappaB kinase b (IKKbeta) and protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B). Antioxidant molecules act in defense against ROS/RNS-mediated 1,2-NQ responses to injury. Nonetheless, its inhibitory effects at PTP1B, altering the insulin signaling pathway, represents a new therapeutic target to treat diabetes type 2. Questions exist whether exposure to 1,2-NQ may promote arylation of the Keap1 factor, a negative regulator of Nrf2, as well as acting on the sepiapterin reductase activity, an NADPH-dependent enzyme which catalyzes the formation of critical cofactors in aromatic amino acid metabolism and nitric oxide biosynthesis. Exposure to 1,2-NQ is linked to neurologic, behavioral, and developmental disturbances as well as increased susceptibility to asthma. Limited new knowledge exists on molecular modeling of quinones molecules as antitumoral and anti-microorganism agents. Altogether, these studies suggest that 1,2-NQ and its intermediate compounds can initiate a number of pathological pathways as AP in living organisms but it can be used to better understand molecular pathways.

Copyright © 2020 Soares et al.