ミトコンドリア障害は、マウスの部分的または完全なジストロフィン喪失の初期の結果である

Mitochondrial Dysfunction Is an Early Consequence of Partial or Complete Dystrophin Loss in Mice.

• Timothy M Moore
• Amanda J Lin
• Alexander R Strumwasser
• Kevin Cory
• Kate Whitney
• Theodore Ho
• Timothy Ho
• Joseph L Lee
• Daniel H Rucker
• Christina Q Nguyen
• Aidan Yackly
• Sushil K Mahata
• Jonathan Wanagat
• Linsey Stiles
• Lorraine P Turcotte
• Rachelle H Crosbie
• Zhenqi Zhou

抄録

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、骨格筋の急速な消耗によって特徴づけられる。ミトコンドリア機能不全はDMDの病理学的特徴としてよく知られている。しかし、ミトコンドリア機能障害がDMDの病理学的特徴である筋線維損傷の前に起こるかどうかはよく知られていない。さらに、ジストロフィンモザイク症を呈するヘテロ接合性女性キャリア（/+）への影響については、あまり注目されていませんでした。我々は、ジストロフィン欠失はミトコンドリア機能障害を引き起こし、これは筋線維壊死の前に起こるのではないかと仮説を立てた。また、ミトコンドリア機能障害の二次的な合併症として、筋損傷の発症前に代謝異常が発生しているのではないかという仮説も立てた。本研究では、筋損傷の発症前にミトコンドリアの形態異常、クリスタエ数の減少、大きなミトコンドリア空胞を雄マウスと雌マウスの両方から検出した。さらに、筋損傷の発症前から疾患が進行している間のミトコンドリアを系統的に解析し、ミトコンドリアのDNAコピー数やミトコンドリアサイズの調節因子のさらなる変化を明らかにした。さらに、高脂肪食の給餌により悪化した雌のキャリアマウスでは、軽度の代謝障害とミトコンドリア障害が検出された。最後に、オートファジー阻害剤リューペプチンの投与により、思春期のオスマウスで観察された強力なオートファジープログラムを阻害しても、骨格筋病理学的な改善は見られなかった。これらの結果は、これまでのデータと一致しており、筋線維壊死の発症前には、ミトコンドリアおよび代謝異常がマウス内に存在していることを示唆している。

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is characterized by rapid wasting of skeletal muscle. Mitochondrial dysfunction is a well-known pathological feature of DMD. However, whether mitochondrial dysfunction occurs before muscle fiber damage in DMD pathology is not well known. Furthermore, the impact upon heterozygous female carriers (/+), who display dystrophin mosaicism, has received little attention. We hypothesized that dystrophin deletion leads to mitochondrial dysfunction, and that this may occur before myofiber necrosis. As a secondary complication to mitochondrial dysfunction, we also hypothesized metabolic abnormalities prior to the onset of muscle damage. In this study, we detected aberrant mitochondrial morphology, reduced cristae number, and large mitochondrial vacuoles from both male and female mice prior to the onset of muscle damage. Furthermore, we systematically characterized mitochondria during disease progression starting before the onset of muscle damage, noting additional changes in mitochondrial DNA copy number and regulators of mitochondrial size. We further detected mild metabolic and mitochondrial impairments in female carrier mice that were exacerbated with high-fat diet feeding. Lastly, inhibition of the strong autophagic program observed in adolescent male mice via administration of the autophagy inhibitor leupeptin did not improve skeletal muscle pathology. These results are in line with previous data and suggest that before the onset of myofiber necrosis, mitochondrial and metabolic abnormalities are present within the mouse.

Copyright © 2020 Moore, Lin, Strumwasser, Cory, Whitney, Ho, Ho, Lee, Rucker, Nguyen, Yackly, Mahata, Wanagat, Stiles, Turcotte, Crosbie and Zhou.