マウス FHR-1 ホモログである FHR-E の欠損は、LPS 誘導性代替補体経路の活性化を介して敗血症および急性腎障害を促進する

Deficiency of Mouse FHR-1 Homolog, FHR-E, Accelerates Sepsis, and Acute Kidney Injury Through Enhancing the LPS-Induced Alternative Complement Pathway.

• Xiangru Li
• Zhenhua Hao
• Xiaorong Liu
• Wei Li

抄録

代替補体経路（AP）は、生命を脅かす敗血症の発症に重要な役割を果たしている。APの調節因子である第H因子関連タンパク質1（FHR-1）の欠乏は、感染症などの誘発因子が存在する場合、非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）をはじめとする腎症の発症因子として考えられてきた。しかし、その発症の根本的なメカニズムはほとんどわかっていません。また、感染モデル動物での遺伝子ノックアウトの報告はなく、その機能についても不明な点が多い。ここでは、敗血症および敗血症誘発性急性腎障害（AKI）におけるAPを調べるために、ノックアウトマウスを作製した。その結果、FHR-1ホモログ（FHR-E）欠損マウスでは、リポ多糖類（LPS）によるAP活性化が促進され、ノックアウトマウスではLPS負荷に対してより重篤な敗血症とAKIが発現することが明らかになった。これらの結果から、FHR-E 欠損マウスは AP の過剰活性化を介して LPS 誘発敗血症と AKI を促進し、AP の制御と敗血症を研究するためのマウスモデルを提供することが示唆されました。本研究により、FHR-E の機能が明らかになり、LPS 誘導 AP 活性化を促進することで、FHR-1 欠乏症関連疾患の病態解明のヒントが得られる可能性があると考えられます。

Alternative complement pathway (AP) plays an important role in the development of sepsis, which is life threatening. Deficiency of factor H-related protein 1 (FHR-1), which is a regulator of AP, has been considered as a susceptible factor for atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) and other types of nephropathy when an inducer such as infection exists. However, the underlying mechanism of the disease development is largely unknown. There is no report on gene knockout in any animal infection model and its function is still unclear. Here, a knockout mouse was generated for investigating AP in sepsis and sepsis-induced acute kidney injury (AKI). We found that murine FHR-1 homolog (FHR-E) deficiency enhanced lipopolysaccharide (LPS)-induced AP activation both and and that knockout mice exhibited more severe sepsis and AKI in response to LPS challenge. These results indicated that FHR-E deficiency promoted LPS-induced sepsis and AKI through AP over-activation, providing a mouse model for studying AP regulation and sepsis. This study revealed the function of FHR-E , which may further provide hints to the pathogenesis of FHR-1 deficiency-related diseases by enhancing LPS-induced AP activation.

Copyright © 2020 Li, Hao, Liu and Li.