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卵巣癌の前臨床モデルにおけるヒト化モノクローナル抗体NEO-201の抗腫瘍活性の評価
Evaluation of the Anti-Tumor Activity of the Humanized Monoclonal Antibody NEO-201 in Preclinical Models of Ovarian Cancer.
PMID: 32637350 PMCID: PMC7318110. DOI: 10.3389/fonc.2020.00805.
抄録
細胞破壊的手術、従来の化学療法、生物学的製剤の導入により高い初奏効率が得られているにもかかわらず、卵巣がん患者はしばしば再発して死亡している。患者の転帰を改善するためには、新たなアプローチが必要である。本研究は、NEO-201 標的が高度に発現している卵巣癌の前臨床モデルにおいて、NEO-201 モノクローナル抗体（mAb）の抗腫瘍活性を評価することを目的とした。 腫瘍細胞株に対するNEO-201の機能解析は、抗体依存性細胞毒性（ADCC）アッセイにより行った。腫瘍組織および細胞株に対するNEO-201の結合は、それぞれ免疫組織化学（IHC）およびフローサイトメトリーによって決定された。NEO-201によって認識された抗原のさらなる特徴付けは、質量分析法によって行われた。卵巣癌モデルを用いて、NEO-201 の抗腫瘍活性を評価した。250g/マウスの濃度でNEO-201は、1、4、および8日目に腹腔内（IP）に注入した。ヒトPBMCsは、エフェクター細胞として同時にIPを注入した。 IHCとフローサイトメトリーの両方は、NEO-201は、結腸、膵臓、および粘液性卵巣癌の組織と細胞株に顕著に結合することを明らかにした。NEO-201が認識する抗原の免疫沈降をヒト卵巣癌、結腸癌、膵臓癌細胞株で行った。これらのスクリーニングから、カルチノエンブリオニック抗原関連細胞接着分子5（CEACAM5）とCEACAM6がNEO-201の最も可能性の高い標的として同定されました。その結果、NEO-201は様々な種類の癌に結合し、周囲の健康な組織との交差反応性を伴わずに腫瘍細胞に選択的に結合することが確認されました。機能解析の結果、NEO-201 はヒト卵巣がんおよび大腸がん細胞株に対して ADCC の殺傷を媒介していることが明らかになりました。さらに、NEO-201は、原発性および転移性卵巣癌の同所性マウスモデルにおいて、活性化されたヒトPBMCの存在下で腫瘍の増殖を抑制しました。重要なことに、NEO-201は腫瘍を有するマウスの生存期間を延長しました。 これらのデータは、NEO-201がその抗原を発現する腫瘍細胞に対して抗腫瘍活性を有することを示唆しています。正常組織ではなく腫瘍に発現している抗原を標的とすることで、最適な治療法を選択することが可能となります。これらの知見は、NEO-201が卵巣がんの新規治療薬・診断薬として臨床試験に値することを強く示唆しています。NEO-201を化学療法抵抗性固形癌患者を対象としたヒト初の臨床試験がNIH臨床センターで実施されています。
Despite high initial response rates with cytoreductive surgery, conventional chemotherapy and the incorporation of biologic agents, ovarian cancer patients often relapse and die from their disease. New approaches are needed to improve patient outcomes. This study was designed to evaluate the antitumor activity of NEO-201 monoclonal antibody (mAb) in preclinical models of ovarian cancer where the NEO-201 target is highly expressed. Functional analysis of NEO-201 against tumor cell lines was performed by antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) assays. Binding of NEO-201 to tumor tissues and cell lines were determined by immunohistochemistry (IHC) and flow cytometry, respectively. Further characterization of the antigen recognized by NEO-201 was performed by mass spectrometry. Ovarian cancer models were used to evaluate the anti-tumor activity of NEO-201 . NEO-201 at a concentration of 250 g/mouse was injected intraperitoneally (IP) on days 1, 4, and 8. Human PBMCs were injected IP simultaneously as effector cells. Both IHC and flow cytometry revealed that NEO-201 binds prominently to the colon, pancreatic, and mucinous ovarian cancer tissues and cell lines. Immunoprecipitation of the antigen recognized by NEO-201 was performed in human ovarian, colon, and pancreatic cancer cell lines. From these screening, carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5) and CEACAM6 were identified as the most likely targets of NEO-201. Our results confirmed that NEO-201 binds different types of cancers; the binding is highly selective for the tumor cells without cross reactivity with the surrounding healthy tissue. Functional analysis revealed that NEO-201 mediates ADCC killing against human ovarian and colorectal carcinoma cell lines . In addition, NEO-201 inhibited tumor growth in the presence of activated human PBMCs in orthotopic mouse models of both primary and metastatic ovarian cancer. Importantly, NEO-201 prolonged survival of tumor-bearing mice. These data suggested that NEO-201 has an antitumor activity against tumor cells expressing its antigen. Targeting an antigen expressed in tumors, but not in normal tissues, allows patient selection for optimal treatment. These findings strongly indicate that NEO-201 warrants clinical testing as both a novel therapeutic and diagnostic agent for treatment of ovarian carcinomas. A first in human clinical trial evaluating NEO-201 in adults with chemo-resistant solid tumors is ongoing at the NIH clinical Center.
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