HIV-1ウイルスG/Cベースペアのための親和性を増強したハロベンゼン誘導体の量子化学に基づく設計

Quantum-Chemistry Based Design of Halobenzene Derivatives With Augmented Affinities for the HIV-1 Viral G/C Base-Pair.

• Perla El Darazi
• Léa El Khoury
• Krystel El Hage
• Richard G Maroun
• Zeina Hobaika
• Jean-Philip Piquemal
• Nohad Gresh

抄録

HIV-1インテグラーゼ（IN）は、新規抗HIV阻害剤の設計のための主要なターゲットである。その中で、現在、ハロベンゼン環誘導体（HR）を構造に組み込んだ3種類の阻害剤が臨床現場で使用されている。これら3種類の阻害剤に結合したIN-ウイルスDNA一過性複合体の高分解能X線結晶構造解析を行ったところ、いずれの場合もHRリングはウイルスDNAの限られた領域内で相互作用しており、保存性の高い5'CpA 3'/5'TpG 3'ステップに限定されていることが明らかになった。その外環性CX結合の延長は、"シグマホール"の存在により、電子が欠乏しています。私たちは、G/C塩基対に対するHR誘導体の親和性を高めることを目指してきました。そこで、13種類の新規誘導体を設計し、この塩基対との分子間相互作用エネルギー(ΔE)を計算しました。ほとんどの化合物は、現在臨床で使用されている最も強力なハロベンゼン系薬剤であるDolutegravirのHRよりも有意に良好なΔE値を有していた。これにより、ウイルスDNA（vDNA）に対するハロゲン化阻害剤の親和性をモジュール化して改善することが可能になるはずである。IN-vDNA-インヒビター複合体全体の大規模な偏光分子動力学シミュレーションの観点から、SIBFA偏光法の検証も報告されている。

The HIV-1 integrase (IN) is a major target for the design of novel anti-HIV inhibitors. Among these, three inhibitors which embody a halobenzene ring derivative (HR) in their structures are presently used in clinics. High-resolution X-ray crystallography of the complexes of the IN-viral DNA transient complex bound to each of the three inhibitors showed in all cases the HR ring to interact within a confined zone of the viral DNA, limited to the highly conserved 5'CpA 3'/5'TpG 3' step. The extension of its extracyclic CX bond is electron-depleted, owing to the existence of the "sigma-hole." It interacts favorably with the electron-rich rings of base G. We have sought to increase the affinity of HR derivatives for the G/C base pair. We thus designed thirteen novel derivatives and computed their Quantum Chemistry (QC) intermolecular interaction energies (ΔE) with this base-pair. Most compounds had ΔE values significantly more favorable than those of the HR of the most potent halobenzene drug presently used in clinics, Dolutegravir. This should enable the improvement in a modular piece-wise fashion, the affinities of halogenated inhibitors for viral DNA (vDNA). In view of large scale polarizable molecular dynamics simulations on the entirety of the IN-vDNA-inhibitor complexes, validations of the SIBFA polarizable method are also reported, in which the evolution of each ΔE(SIBFA) contribution is compared to its QC counterpart along this series of derivatives.

Copyright © 2020 El Darazi, El Khoury, El Hage, Maroun, Hobaika, Piquemal and Gresh.