ストレス応答性MTK1 SAPKKは、酸化ストレスによるSAPKの遅延的・持続的活性化を媒介する酸化還元センサーとして機能する

Stress-responsive MTK1 SAPKKK serves as a redox sensor that mediates delayed and sustained activation of SAPKs by oxidative stress.

• Moe Matsushita
• Takanori Nakamura
• Hisashi Moriizumi
• Hiroaki Miki
• Mutsuhiro Takekawa

抄録

細胞は酸化ストレスに応答して、ストレス活性化p38やJNK MAPK（SAPK）経路などの細胞内シグナルを誘導するが、そのメカニズムは不明である。本研究では、MAP three kinase 1 (MTK1) SAPK kinase kinase (SAPKK)が酸化ストレスセンサーとして機能し、細胞の酸化還元状態を感知してSAPKシグナル伝達に誘導することを報告した。酸化ストレスを受けると、MTK1は急速に酸化され、進化的に保存されたシステイン残基で徐々に還元される。MTK1の酸化還元修飾は、このような結合した酸化還元修飾によって触媒活性を誘導する。遺伝子ノックアウト実験により、酸化ストレスによるSAPKシグナル伝達は、時間的・用量的に異なる特性を持つ2つのSAPKK、MTK1とアポトーシスシグナル調節キナーゼ1（ASK1）の協調的活性化によって媒介されていることが示された。MTK1を介したレドックスセンシングシステムは、遅延・持続的なSAPK活性に不可欠であり、細胞死やインターロイキン-6産生を含む細胞の運命決定を決定するものである。我々の結果は、細胞が変動するレドックス環境下で最適な生物学的応答を生成する分子機構を明らかにした。

Cells respond to oxidative stress by inducing intracellular signaling, including stress-activated p38 and JNK MAPK (SAPK) pathways, but the underlying mechanisms remain unclear. Here, we report that the MAP three kinase 1 (MTK1) SAPK kinase kinase (SAPKKK) functions as an oxidative-stress sensor that perceives the cellular redox state and transduces it into SAPK signaling. Following oxidative stress, MTK1 is rapidly oxidized and gradually reduced at evolutionarily conserved cysteine residues. These coupled oxidation-reduction modifications of MTK1 elicit its catalytic activity. Gene knockout experiments showed that oxidative stress-induced SAPK signaling is mediated by coordinated activation of the two SAPKKKs, MTK1 and apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1), which have different time and dose-response characteristics. The MTK1-mediated redox sensing system is crucial for delayed and sustained SAPK activity and dictates cell fate decisions including cell death and interleukin-6 production. Our results delineate a molecular mechanism by which cells generate optimal biological responses under fluctuating redox environments.

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