SARS-CoV-2に対する相乗的および拮抗的な薬剤の組み合わせの発見

Discovery of Synergistic and Antagonistic Drug Combinations against SARS-CoV-2 In Vitro.

• Tesia Bobrowski
• Lu Chen
• Richard T Eastman
• Zina Itkin
• Paul Shinn
• Catherine Chen
• Hui Guo
• Wei Zheng
• Sam Michael
• Anton Simeonov
• Matthew D Hall
• Alexey V Zakharov
• Eugene N Muratov

抄録

COVID-19は、世界中で何百万人もの人々を苦しめている今世紀で最も影響力のあるウイルス性疾患であることは間違いありません。この病気を治療するための既存の薬剤の選択肢が限られているだけでなく、ワクチンもまだ承認されていない。我々は、独立した作用機序を持つ薬剤を組み合わせることで、SARS-CoV-2に対する相乗効果が得られるのではないかと仮説を立てた。我々は、SARS-CoV-2に対して潜在的な活性を持つ32種類の薬剤を73種類の組み合わせで優先順位をつけ、試験を行った。その結果、相乗効果のある16例と拮抗効果のある8例の組み合わせが確認され、そのうち4例は用量依存的に相乗効果と拮抗効果の両方を有していた。そのうち，ニタゾキサニドと他の3つの化合物（レムデシビル，アモジアキン，ユミフェノビル）との組み合わせが最も顕著であり，いずれもSARS-CoV-2に対して有意な相乗効果を示した。FDA承認薬であるニタゾキサニドと、COVID-19の治療薬としてFDA緊急使用承認を取得しているレムデシビルの組み合わせは、強い相乗効果を示した。特筆すべきは、レムデシビルとヒドロキシクロロキンの組み合わせは、強い拮抗作用を示したことです。全体的に、我々の結果は、SARS-CoV-2感染症に対する潜在的な治療的使用のために、薬物の再利用と薬物の組み合わせの前臨床試験の両方の重要性を強調している。

COVID-19 is undoubtedly the most impactful viral disease of the current century, afflicting millions worldwide. As yet, there is not an approved vaccine, as well as limited options from existing drugs for treating this disease. We hypothesized that combining drugs with independent mechanisms of action could result in synergy against SARS-CoV-2. Using approaches, we prioritized 73 combinations of 32 drugs with potential activity against SARS-CoV-2 and then tested them . Overall, we identified 16 synergistic and 8 antagonistic combinations, 4 of which were both synergistic and antagonistic in a dose-dependent manner. Among the 16 synergistic cases, combinations of nitazoxanide with three other compounds (remdesivir, amodiaquine and umifenovir) were the most notable, all exhibiting significant synergy against SARS-CoV-2. The combination of nitazoxanide, an FDA-approved drug, and remdesivir, FDA emergency use authorization for the treatment of COVID-19, demonstrate a strong synergistic interaction. Notably, the combination of remdesivir and hydroxychloroquine demonstrated strong antagonism. Overall, our results emphasize the importance of both drug repurposing and preclinical testing of drug combinations for potential therapeutic use against SARS-CoV-2 infections.