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多能性幹細胞由来のヒト肺胞2型細胞のSARS-CoV-2感染は、迅速な上皮内炎症反応を引き起こす
SARS-CoV-2 Infection of Pluripotent Stem Cell-derived Human Lung Alveolar Type 2 Cells Elicits a Rapid Epithelial-Intrinsic Inflammatory Response.
PMID: 32637964 PMCID: PMC7337394. DOI: 10.1101/2020.06.30.175695.
抄録
SARS-CoV-2による最も重症で致死的な感染は、急性呼吸窮迫症候群、すなわち、遠位肺の上皮、特にこの組織の切片性前駆細胞である肺胞上皮2型細胞（AT2s）を標的とするウイルスに関連するコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の臨床表現型をもたらす。ほとんどは、特に疾患の初期段階で、患者からこれらの細胞にアクセスすることができないことの一部のために、SARS-CoV-2感染に対するヒト肺胞の初期反応について知られています。ここでは、誘導多能性幹細胞（iAT2s）からの派生後、気液界面培養に適応したAT2sを使用して、SARS-CoV-2による遠位肺上皮の初期アピカル感染をシミュレートするヒトモデルを提示します。我々は、SARS-CoV-2が感染したiAT2sにおいて、NF-kB標的遺伝子によってコードされるサイトカインの分泌、上皮インターフェロン応答の遅延、および成熟した肺胞上皮プログラムの急速な損失によって支配される炎症性表現型へのシフトを特徴とする急速なグローバルなトランスクリプトーム変化を誘導することを発見した。時間の経過とともに、感染したiAT2は、COVID-19肺の剖検で観察されるように、これらの重要な肺胞切片性前駆細胞の死をもたらすことができる細胞毒性を示す。重要なことに、iAT2sを用いた薬物試験では、TMPRSS2プロテアーゼ阻害の有効性が確認され、ヒト肺胞細胞におけるウイルスの侵入に用いられる仮説的なメカニズムが検証された。我々のモデルシステムは、感染に対する肺胞の主要な標的細胞の細胞内反応を明らかにし、さらなる薬剤開発のためのプラットフォームを提供し、COVID-19の病態の理解を深めることができた。
The most severe and fatal infections with SARS-CoV-2 result in the acute respiratory distress syndrome, a clinical phenotype of coronavirus disease 2019 (COVID-19) that is associated with virions targeting the epithelium of the distal lung, particularly the facultative progenitors of this tissue, alveolar epithelial type 2 cells (AT2s). Little is known about the initial responses of human lung alveoli to SARS-CoV-2 infection due in part to inability to access these cells from patients, particularly at early stages of disease. Here we present an human model that simulates the initial apical infection of the distal lung epithelium with SARS-CoV-2, using AT2s that have been adapted to air-liquid interface culture after their derivation from induced pluripotent stem cells (iAT2s). We find that SARS-CoV-2 induces a rapid global transcriptomic change in infected iAT2s characterized by a shift to an inflammatory phenotype predominated by the secretion of cytokines encoded by NF-kB target genes, delayed epithelial interferon responses, and rapid loss of the mature lung alveolar epithelial program. Over time, infected iAT2s exhibit cellular toxicity that can result in the death of these key alveolar facultative progenitors, as is observed in COVID-19 lung autopsies. Importantly, drug testing using iAT2s confirmed the efficacy of TMPRSS2 protease inhibition, validating putative mechanisms used for viral entry in human alveolar cells. Our model system reveals the cell-intrinsic responses of a key lung target cell to infection, providing a platform for further drug development and facilitating a deeper understanding of COVID-19 pathogenesis.