D-ガラクトース：抗酸化治療の予防効果を十分に反映した老化促進モデル

D-galactose: a model of accelerated ageing sufficiently sensitive to reflect preventative efficacy of an antioxidant treatment.

• Kelly Shirley Ross
• Carine Smith

抄録

老化の加速という現象は、様々な慢性疾患の早期発症に寄与していることを考えると、関連する制御異常系や反応をモデル化することは、潜在的な治療標的の同定を目的とした研究に不可欠である。本研究では、加齢の促進に伴う酸化還元反応や炎症反応の変化をシミュレートできるモデルを構築することを目指した。第二の目的は、予防的治療効果を反映したモデルの感度を評価することであった。9週齢の雄性WistarラットにD-ガラクトースを毎日（250mg/kg体重/日）8週間投与したところ、早期老化促進モデル（血漿中FRAPの低下、P<0.05および炎症性シグナルの変化）とリンパ節超質における老化プロファイルが誘導されたが、テロメア短縮はまだ得られなかった。予防的な毎日の経口抗酸化剤投与（ブドウ種子由来ポリフェノール、100mg/kg体重）は、組織の老化を防ぎ、好中球のケモカイン能を含む炎症反応を有益に調節し、絶対的なテロメア長を増加させる傾向がありました。データは、神経変性を誘導するために採用されているものよりもマイルドなD-ガラクトース投与モデルを使用して、酸化ストレスが内因性の抗酸化反応を圧倒し始め、プロ炎症性表現型の切り替えが現れるポイントをシミュレートしたことを示唆している。さらに、予想された効果の大きさが小さいにもかかわらず、このモデルは、老化の文脈での予防的抗酸化治療の利点を反映するのに十分な感度を持っていた。このモデルは、創薬、特に酸化ストレスによる老化を抑制することを目的とした予防医学の文脈で使用するための実用的なモデルを提示している。現在のデータに示されているように、老化が加速するこの開始点は、まだ大きな老化関連の変化を反映していないと予想されるため、将来の予防的創薬研究では、予防的戦略によってこの開始点が遅れることを明確に示すために、縦断的な研究デザインを採用することを推奨する。

Considering that the phenomenon of accelerated ageing contributes to early onset of various chronic diseases, modelling of the relevant dysregulated systems or responses is vital for research aimed at identification of potential therapeutic targets. Here, we aimed to establish a model capable of simulating the redox and inflammatory changes of accelerated ageing-specifically, the aim was early phase accelerated ageing, which would allow therapeutic intervention in a preventative approach prior to clinical disease manifestation. A secondary aim was to evaluate the sensitivity of the model to reflect preventative treatment efficacy. Daily D-galactose injections (250 mg/kg body mass/day) for 8 weeks in 9-week-old male Wistar rats induced a model of early accelerated ageing (decreased plasma FRAP; P < 0.05 and altered inflammatory signalling) and an aged profile in lymph node ultrastructure, but did not yet result in telomere shortening. Preventative daily oral antioxidant administration (grape seed-derived polyphenol, 100 mg/kg body mass) prevented tissue ageing, beneficially modulated the inflammatory response, including neutrophil chemokinetic capacity, and tended to increase absolute telomere length. Data suggests that using a mild model of D-galactose administration than those employed to induce neurodegeneration, simulated the point where oxidative stress starts to overwhelm the endogenous antioxidant response and where a pro-inflammatory phenotype switch manifests. Furthermore, despite the expected small effect size, the model was sufficiently sensitive to reflect benefits of preventative antioxidant treatment in the context of ageing. This model presents a practical model for use in drug discovery, particularly in the context of preventative medicine aimed at limiting oxidative stress-associated ageing. Since this starting point of accelerated ageing as illustrated by current data, is not expected to reflect major ageing-associated changes yet, we recommend that future preventative drug discovery studies employ a longitudinal study design in order to clearly demonstrate the delay of this starting point by preventative strategies.