肝オステオポンチンは、加齢性非アルコール性脂肪性肝疾患の進行を抑制するために必要である

Liver osteopontin is required to prevent the progression of age-related nonalcoholic fatty liver disease.

• Beatriz Gómez-Santos
• Diego Saenz de Urturi
• Maitane Nuñez-García
• Francisco Gonzalez-Romero
• Xabier Buque
• Igor Aurrekoetxea
• Virginia Gutiérrez de Juan
• Maria J Gonzalez-Rellan
• Carmelo García-Monzón
• Águeda González-Rodríguez
• Lorena Mosteiro
• Gaizka Errazti
• Patricia Mifsut
• Sonia Gaztambide
• Luis Castaño
• Cesar Martin
• Rubén Nogueiras
• María L Martinez-Chantar
• Wing-Kin Syn
• Patricia Aspichueta

抄録

老化に関連した分泌表現型因子であるオステオポンチン（OPN）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者で増加している。細胞老化は年齢に依存した肝ステアトーシスと関連している。そこで、我々は、加齢に伴う肝ステアトーシスにおけるOPNの役割を調べた。そのために、ヒト血清サンプル、老化モデル動物、および細胞老化が誘導された細胞株を用いた。代謝フラックス、脂質、タンパク質濃度を測定した。肝臓が正常な人では、血清中のOPN濃度と年齢の上昇との間に正の相関が見られた。しかし、NAFLD患者では年齢との相関は認められなかった。野生型（WT）マウスでは、生後10ヶ月（m）で血清OPNと肝臓OPNが肝臓p53とともに上昇し、20mでは上昇したままであった。肝臓の老化のマーカーは、10m齢のOPN欠損（KO）肝細胞では、WT肝細胞と比較して、トリグリセリド（TG）の合成と濃度に関連して増加した。10m OPN-KOマウス肝における老化と脂質代謝のこれらの変化は、78kDaグルコース調節タンパク質（GRP78）の減少、ERストレスの誘導、脂肪酸合成酵素とCD36レベルの増加と関連していた。老化細胞におけるOPN欠損は、GRP78の減少、細胞内TGの蓄積、CD36レベルの上昇も減少させた。20mマウスでは、OPN欠損は肝線維化の増加をもたらした。最後に、in vitroおよびin vivoでのOPN発現はp53によって制御されていることを示した。結論として、OPN欠損は、老化に伴う細胞老化、ERストレス、TG蓄積の早期化をもたらす。p53-OPN軸は、加齢性肝ステアトーシスの発症を抑制するために必要である。

Osteopontin (OPN), a senescence-associated secretory phenotype factor, is increased in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Cellular senescence has been associated with age-dependent hepatosteatosis. Thus, we investigated the role of OPN in the age-related hepatosteatosis. For this, human serum samples, animal models of aging, and cell lines in which senescence was induced were used. Metabolic fluxes, lipid, and protein concentration were determined. Among individuals with a normal liver, we observed a positive correlation between serum OPN levels and increasing age. This correlation with age, however, was absent in patients with NAFLD. In wild-type (WT) mice, serum and liver OPN were increased at 10 months old (m) along with liver p53 levels and remained elevated at 20m. Markers of liver senescence increased in association with synthesis and concentration of triglycerides (TG) in 10m OPN-deficient (KO) hepatocytes when compared to WT hepatocytes. These changes in senescence and lipid metabolism in 10m OPN-KO mice liver were associated with the decrease of 78 kDa glucose-regulated protein (GRP78), induction of ER stress, and the increase in fatty acid synthase and CD36 levels. OPN deficiency in senescent cells also diminished GRP78, the accumulation of intracellular TG, and the increase in CD36 levels. In 20m mice, OPN loss led to increased liver fibrosis. Finally, we showed that OPN expression in vitro and in vivo was regulated by p53. In conclusion, OPN deficiency leads to earlier cellular senescence, ER stress, and TG accumulation during aging. The p53-OPN axis is required to inhibit the onset of age-related hepatosteatosis.

© 2020 The Authors. Aging Cell published by the Anatomical Society and John Wiley & Sons Ltd.