ASNSD1欠損マウスにおける進行性退行性ミオパシーとミオステアトーシス

Progressive Degenerative Myopathy and Myosteatosis in ASNSD1-Deficient Mice.

• Peter Vogel
• Zhi-Ming Ding
• Robert Read
• Christopher M DaCosta
• Melissa Hansard
• Daniel L Small
• Gui-Lan Ye
• Gwenn Hansen
• Robert Brommage
• David R Powell

抄録

アスパラギン合成酵素ドメイン含有1（ASNSD1）をコードする遺伝子に不活化変異を有するマウスは、重度のサルコペニアと筋eatosisをもたらす進行性の変性ミオパチーを発症する。ASNSD1は多くの種に渡って保存されており、全身の遺伝子発現調査では、骨格筋におけるASNSD1の発現レベルが最大であることが示されている。マウスは重度の筋力低下を示し、通常の給餌と高脂肪食の両方で体脂肪率の正常化は、給餌株3651株と高脂肪食ノックアウト（KO）株2463株の平均値より2SD以上高い値を示した。組織学的病変は基本的に筋肉に限定されており、広範囲の転移と十分に分化した脂肪組織による筋肉の置換を伴う進行性の変性ミオパチーが特徴であった。このミオパチーに関連した炎症、線維化および筋再生は最小限であった。また、体脂肪率が非常に高く、筋肉量が少ないにもかかわらず、マウスでは脂質毒性の兆候が見られなかったことから、この表現型の発生に代謝異常が関与していることが示唆された。マウスは、このタンパク質の機能について初めての知見を提供しており、このマウスモデルは、骨格筋と脂肪組織の間の基本的な代謝相互作用の解明に有用であることが証明された。

Mice with an inactivating mutation in the gene encoding asparagine synthetase domain containing 1 (ASNSD1) develop a progressive degenerative myopathy that results in severe sarcopenia and myosteatosis. ASNSD1 is conserved across many species, and whole body gene expression surveys show maximal expression levels of ASNSD1 in skeletal muscle. However, potential functions of this protein have not been previously reported. mice demonstrated severe muscle weakness, and their normalized body fat percentage on both normal chow and high fat diets was greater than 2 SD above the mean for 3651 chow-fed and 2463 high-fat-diet-fed knockout (KO) lines tested. Histologic lesions were essentially limited to the muscle and were characterized by a progressive degenerative myopathy with extensive transdifferentiation and replacement of muscle by well-differentiated adipose tissue. There was minimal inflammation, fibrosis, and muscle regeneration associated with this myopathy. In addition, the absence of any signs of lipotoxicity in mice despite their extremely elevated body fat percentage and low muscle mass suggests a role for metabolic dysfunctions in the development of this phenotype. mice provide the first insight into the function of this protein, and this mouse model could prove useful in elucidating fundamental metabolic interactions between skeletal muscle and adipose tissue.