Teneligliptinは、KLF15-Fgf15経路を標的とすることで、肥満マウスにおける胆汁酸合成を促進し、脂質蓄積を減衰させます

Teneligliptin promotes bile acid synthesis and attenuates Lipid Accumulation in Obese Mice by targeting the KLF15-Fgf15 pathway.

• Guang Wang
• Bing Wu
• Yang Cui
• Bo Zhang
• Chunyan Jiang
• Heyuan Wang

抄録

胆汁酸（BA）は、栄養素の吸収・輸送を促進するだけでなく、複雑な分子シグナル伝達系としても機能することで、生理的に重要な役割を果たしています。肥満やその他の代謝障害では、胆汁酸のレベルが低下することが観察されている。本研究では、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤であるテネリグリプチンが BA 合成に及ぼす影響を in vitro と in vivo の両方で検討した。インビボ実験では、テネリグリプチンを10週間投与したマウスにおいて、テネリグリプチンが肝臓、回腸および血清BA濃度を上昇させることを見いだした。さらに、高脂肪食を与えたマウスでは、テネリグリプチンが肥満のマーカー（体重、総コレステロール、総トリグリセリド、脂肪球サイズ）の増加を抑制する一方で、血清および回腸の総BA濃度を上昇させることを明らかにした。メカニズム的には、テネリグリプチンは代替合成経路を介してBA合成を増加させ、7α-水酸化酵素（CYP7A1）とステロール27-水酸化酵素（CYP27A1）の両方のレベルが下流のオキシステロール7α-水酸化酵素（CYP7B1）とともに増加したが、ステロール12α-水酸化酵素（CYP8B1）は増加しなかった。また、テネリグリプチンは、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）/AKT/Krüppel-like factor 15（KLF15）シグナル伝達を介して、BA合成阻害因子Fgf15の発現を抑制した。KLF15を阻害することでこの効果は消失した。以上の結果から、テネリグリプチンはBA産生量の増加を介して代謝性疾患の治療に有効であることが示唆されました。

Bile acids (BAs) play essential physiological roles not only by facilitating the absorption and transport of nutrients but also by acting as a complex molecular signaling system. Reduced levels of BAs have been observed in obesity and other metabolic disorders. In the present study, we explored the effect of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor teneligliptin on BA synthesis, both in vitro and in vivo. In our in vivo experiments, we found that teneligliptin increased the liver, ileal, and serum BA concentrations in mice undergoing teneligliptin treatment for 10 weeks. We further found that in mice fed a high-fat diet, teneligliptin prevented an increase in markers of obesity (body weight, total cholesterol, total triglyceride, adipocyte size) while increasing the total serum and ileal levels of BA. Mechanistically, teneligliptin increased BA synthesis through the alternative synthesis pathway, as the levels of both 7α-hydroxylase (CYP7A1) and sterol 27-hydroxylase (CYP27A1) along with downstream oxysterol 7α-hydroxylase (CYP7B1) but not sterol 12α-hydroxylase (CYP8B1) were increased. Importantly, teneligliptin suppressed the expression of the BA synthesis inhibitory factor Fgf15, which was mediated through phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/Krüppel-like factor 15 (KLF15) signaling. Inhibition of KLF15 abolished this effect. Together, our results provide evidence of the potential benefit of teneligliptin in the treatment of metabolic disorders via increased BA production.