新生児における体外膜酸素化によるフェノバルビタールのクリアランスの急激な増加。パイロット的レトロスペクティブ集団薬物動態解析

Rapid Increase in Clearance of Phenobarbital in Neonates on Extracorporeal Membrane Oxygenation: A Pilot Retrospective Population Pharmacokinetic Analysis.

• Danica Michaličková
• Pavla Pokorná
• Dick Tibboel
• Ondřej Slanař
• Catherijne A J Knibbe
• Elke H J Krekels

抄録

目的:

本研究では，新生児における体外膜酸素化治療に伴うフェノバルビタールの薬物動態の変化を特徴づけ，我々の知見を説明し，投与に関する指針を提供することを目的とした。

OBJECTIVES: This study characterizes the changes in the pharmacokinetics of phenobarbital associated with extracorporeal membrane oxygenation treatment in neonates, to illustrate our findings and provide guidance on dosing.

デザイン:

レトロスペクティブなパイロット集団の薬物動態解析。

DESIGN: Retrospective pilot population pharmacokinetic analysis.

設定:

新生児ICU。

SETTING: Neonatal ICU.

患者:

13人の重症新生児（出生体重3.21kg［2.65～3.72kg］；治療開始時の出生後年齢：2d［0～7d］；妊娠年齢：38wk［38～41wk］）に静脈内または静脈動脈外体外膜酸素療法を実施。

PATIENTS: Thirteen critically ill neonates (birth body weight, 3.21 kg [2.65-3.72 kg]; postnatal age at start of treatment: 2 d [0-7 d]; gestational age: 38 wk [38-41 wk]) receiving venovenous or venoarterial extracorporeal membrane oxygenation.

介入:

フェノバルビタールは負荷量7.5mg/kg（8.5～16mg/kg）および維持量6.9mg/kg/d（4.5～8.5mg/kg/d）で投与した。

INTERVENTIONS: Phenobarbital administered in a loading dose of 7.5 mg/kg (8.5-16 mg/kg) and maintenance dose of 6.9 mg/kg/d (4.5-8.5 mg/kg/d).

測定と主な結果:

治療薬モニタリングデータが利用可能であり、体外膜酸素投与前、投与中、投与後のフェノバルビタール濃度はそれぞれ5、31、19であった。母集団薬物動態解析はNONMEM 7.3.0（ICON Development Solutions, Ellicott City, MD）を用いて実施した。クリアランスおよび分布量の成熟関数は文献から得たものを用いた。ワンコンパートメントモデルでは、体外膜酸素療法を行っていない典型的な新生児のクリアランスと分布量は、出生時体重の中央値（3.21kg）、出生後年齢の中央値（2 d）でそれぞれ0.0096 L/hr（相対SE = 11%）と2.72 L（16%）であった。体外膜酸素化時には、クリアランスは時間とともに直線的に増加することがわかった。フェノバルビタールのクリアランスは，脱缶後，最初は減少し，その後，成熟に伴ってゆっくりと増加した。体外膜酸素化に関連した分布量の変化は、体外膜酸素化開始直後のデータ収集が疎かであったためか、同定できなかった。このモデルによれば、体外膜酸素投与開始後12日間は、負荷量20mg/kgと維持量4mg/kg/dを2回に分け、体外膜酸素投与中は12時間ごとに0.25mg/kgずつ増加させることで、目標達成が達成されると考えられた。

MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Therapeutic drug monitoring data were available, yielding 5, 31, and 19 phenobarbital concentrations before, during, and after extracorporeal membrane oxygenation, respectively. Population pharmacokinetic analysis was performed using NONMEM 7.3.0 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD). Maturation functions for clearance and volume of distribution were obtained from literature. In a one-compartment model, clearance and volume of distribution for a typical neonate off extracorporeal membrane oxygenation and with a median birth body weight (3.21 kg) at median postnatal age (2 d) were 0.0096 L/hr (relative SE = 11%)) and 2.72 L (16%), respectively. During extracorporeal membrane oxygenation, clearance was found to linearly increase with time. Upon decannulation, phenobarbital clearance initially decreased and subsequently increased slowly driven by maturation. Extracorporeal membrane oxygenation-related changes in volume of distribution could not be identified, possibly due to sparse data collection shortly after extracorporeal membrane oxygenation start. According to the model, target attainment is achieved in the first 12 days of extracorporeal membrane oxygenation with a regimen of a loading dose of 20 mg/kg and a maintenance dose of 4 mg/kg/d divided in two doses with an increase of 0.25 mg/kg every 12 hours during extracorporeal membrane oxygenation treatment.

結論:

新生児における体外膜酸素化治療の最初の 12 日間のフェノバルビタールクリアランスの時間依存的な増加を発見したが、これはフェノバルビタール曝露量が継続的に減少し、時間の経過とともに治療失敗のリスクを高める結果となった。原因不明の高い変動性のため，モデル由来のレジメンを用いても，頻繁かつ反復的な治療薬モニタリングを考慮する必要がある．

CONCLUSIONS: We found a time-dependent increase in phenobarbital clearance during the first 12 days of extracorporeal membrane oxygenation treatment in neonates, which results in continuously decreasing phenobarbital exposure and increases the risk of therapeutic failure over time. Due to high unexplained variability, frequent and repeated therapeutic drug monitoring should be considered even with the model-derived regimen.