合成的リーサリティ戦略。膵臓癌におけるBRCA1/2変異を超えて

Synthetic Lethality strategies: Beyond BRCA1/2 mutations in pancreatic cancer.

• Yunlong Hu
• Mingzhou Guo

抄録

癌細胞は、細胞周期チェックポイントおよび／またはＤＮＡ修復の欠陥を含むＤＮＡ損傷応答の異常によって特徴づけられることが多い。ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）経路間の合成致死性は、ＤＤＲを標的とした癌治療のためのパラダイムを提供してきた。成功例は、ＢＲＣＡ１／２変異を有する癌細胞が、ポリ（アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤に感作されることである。BRCA経路の欠陥の狭い範囲を超えて、「BRCAネス」は、合成致死戦略のためのより多くの機会を提供する。ヒト膵臓癌では、P16、P73、APC、MLH1、ATM、PALB2およびMGMTを含む細胞周期およびDDR遺伝子に頻繁な変異が認められた。現在、DDR阻害剤と化学療法剤の併用が前臨床試験または臨床試験中である。プロモーター領域のメチル化は、細胞周期とDDR遺伝子で頻繁に発見された。エピジェネティクスはKnudsonの「ツーヒット」理論と「BRCAネス」に合体する。細胞周期またはDDR調節因子の異常なエピジェネティック変化は、膵臓癌における合成的リーサリティ戦略の新たな道筋となる可能性がある。

Cancer cells are often characterized by abnormalities in DNA damage response including defects in cell cycle checkpoints and/or DNA repair. Synthetic Lethality between DNA damage repair (DDR) pathways has provided a paradigm for cancer therapy by targeting DDR. The successful example is that cancer cells with BRCA1/2 mutations are sensitized to poly (adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Beyond the narrow scope of defects in the BRCA pathway, 'BRCAness' provides more opportunities for synthetic lethality strategy. In human pancreatic cancer, frequent mutations were found in cell cycle and DDR genes, including P16, P73, APC, MLH1, ATM, PALB2 and MGMT. Combined DDR inhibitors and chemotherapeutic agents are under preclinical or clinical trials. Promoter region methylation was found frequently in cell cycle and DDR genes. Epigenetics joins the Knudson's 'two hit' theory and 'BRCAness'. Aberrant epigenetic changes in cell cycle or DDR regulators may serve as a new avenue for synthetic Lethality strategy in pancreatic cancer.

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