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壊滅的な小児てんかんの保護または感受性。ノーディング症候群はHLA結合溝の免疫遺伝学的フィンガープリントと関連している
Protection or susceptibility to devastating childhood epilepsy: Nodding Syndrome associates with immunogenetic fingerprints in the HLA binding groove.
PMID: 32639997 DOI: 10.1371/journal.pntd.0008436.
抄録
ノーディング症候群（NS）は、壊滅的で謎に包まれた小児てんかんである。NSは複数の神経学的障害と神経炎症を伴い、寄生虫であるオンコセルカ（Ov）やその他の環境因子と関連しています。さらに、NSは「自己免疫性てんかん」であると考えられています。1.NS患者の50％は、神経毒性のある交差反応性Ov/Leimodin-I自己免疫抗体を持っています。2.最近発表された所見。NS患者のほとんど（～86％）は、グルタミン酸受容体AMPA-GluR3B-ペプチド自己免疫抗体を有しており、この抗体が結合し、反応性酸素症を誘発し、神経細胞とT細胞の両方を死滅させます。さらに、NS患者のIgGは、正常マウスの脳では、痙攣発作、NS患者の脳では同様に脳の多発性障害、T細胞の上昇、活性化ミクログリアやアストロサイトの上昇を誘導します。ヒト白血球抗原（HLA）クラスIおよびII分子は、外来微生物に対する有効な免疫を開始し、脳機能の正常化に寄与するために重要であるが、自己ペプチドに対する有害な自己免疫の素因にもなっている。我々は、南スーダンのNS患者48人と健常対照者51人を対象に、7つのHLA遺伝子座を次世代シークエンスまたはSequence-Specific-Oligonucleotide-Probe法で解析した。その結果、NSは両方の保護HLAハプロタイプと有意に関連していることを発見した。HLA-B*42:01, C*17:01, DRB1*03:02, DQB1*04:02, DQA1*04:01の保護型ハプロタイプと感受性モチーフの両方にNSが有意に関連していることを明らかにした。HLA-Bペプチド結合溝内のAla24、Glu63およびPhe67。これらのアミノ酸は、疎水性で立体的に閉じたペプチド結合HLAポケットを形成し、プロリン残基を好む。これらの知見は、HLAペプチド結合溝に見られる免疫遺伝学的なフィンガープリントが、NSに対する保護または感受性と暫定的に関連していることを示唆している。このことから、類似の環境因子の下で、同じ家族、部族、地域内で、NSを発症する子供と発症しない子供がいる理由は、HLA分子の違いによって説明できるかもしれない。
Nodding syndrome (NS) is a devastating and enigmatic childhood epilepsy. NS is accompanied by multiple neurological impairments and neuroinflammation, and associated with the parasite Onchocerca volvulus (Ov) and other environmental factors. Moreover, NS seems to be an 'Autoimmune Epilepsy' since: 1. ~50% of NS patients have neurotoxic cross-reactive Ov/Leimodin-I autoimmune antibodies. 2. Our recently-published findings: Most (~86%) of NS patients have glutamate-receptor AMPA-GluR3B-peptide autoimmune-antibodies that bind, induce Reactive-Oxygen-Species, and kill both neural cells and T cells. Furthermore, NS patient's IgG induce seizures, brain multiple damage alike occurring in brains of NS patients, and elevation of T cells and activated microglia and astrocytes, in brains of normal mice. Human Leukocyte antigen (HLA) class I and II molecules are critical for initiating effective beneficial immunity against foreign microorganisms and contributing to proper brain function, but also predispose to detrimental autoimmunity against self-peptides. We analyzed seven HLA loci, either by next-generation-sequencing or Sequence-Specific-Oligonucleotide-Probe, in 48 NS patients and 51 healthy controls from South Sudan. We discovered that NS associates significantly with both protective HLA haplotype: HLA-B*42:01, C*17:01, DRB1*03:02, DQB1*04:02 and DQA1*04:01, and susceptible motif: Ala24, Glu63 and Phe67, in the HLA-B peptide-binding groove. These amino acids create a hydrophobic and sterically closed peptide-binding HLA pocket, favoring proline residue. Our findings suggest that immunogenetic fingerprints in HLA peptide-binding grooves tentatively associate with protection or susceptibility to NS. Accordingly, different HLA molecules may explain why under similar environmental factors, only some children, within the same families, tribes and districts, develop NS, while others do not.