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GLP-1Rアゴニストであるリラグルチドは、間接的なメカニズムを介して心筋のグルコース酸化速度を増加させ、実験的糖尿病性心筋症を緩和します
The GLP-1R Agonist Liraglutide Increases Myocardial Glucose Oxidation Rates via Indirect Mechanisms and Mitigates Experimental Diabetic Cardiomyopathy.
PMID: 32640211 DOI: 10.1016/j.cjca.2020.02.098.
抄録
背景:
2型糖尿病（T2D）は心血管疾患のリスクを高める。興味深いことに、グルカゴン様ペプチド-1受容体を活性化してインスリン分泌を増強するT2D治療薬リラグルチドは、T2D患者の心血管関連死を減少させるが、リラグルチドがどのようにしてこのような作用をもたらすのかは不明である。特に、グルカゴン様ペプチド-1受容体は心室性心筋細胞には発現しておらず、心室性心筋に依存しない作用が関与している可能性が高い。我々は、リラグルチドが間接的に心筋保護を媒介し、それによって心筋のグルコース酸化を増加させることを、インスリン分泌の増大が説明できるのではないかと仮説を立てた。
BACKGROUND: Type 2 diabetes (T2D) increases risk for cardiovascular disease. Of interest, liraglutide, a therapy for T2D that activates the glucagon-like peptide-1 receptor to augment insulin secretion, reduces cardiovascular-related death in people with T2D, though it remains unknown how liraglutide produces these actions. Notably, the glucagon-like peptide-1 receptor is not expressed in ventricular cardiac myocytes, making it likely that ventricular myocardium-independent actions are involved. We hypothesized that augmented insulin secretion may explain how liraglutide indirectly mediates cardioprotection, which thereby increases myocardial glucose oxidation.
方法:
C57BL/6J雄性マウスを低脂肪食（除脂肪食）を与えるか、または実験的T2Dの対象とし、生理食塩水またはリラグルチドのいずれかで24時間にわたって3×処理した。マウスはその後、安楽死させ、エネルギー代謝を評価するためにワーキングモードで心臓の灌流を行った。T2Dを持つマウスの別のコホートは、超音波心エコー図を介して心機能の評価のために2週間、ビヒクルコントロールまたはリラグルチドのいずれかで処理された。
METHODS: C57BL/6J male mice were fed either a low-fat diet (lean) or were subjected to experimental T2D and treated with either saline or liraglutide 3× over a 24-hour period. Mice were subsequently euthanized and had their hearts perfused in the working mode to assess energy metabolism. A separate cohort of mice with T2D were treated with either vehicle control or liraglutide for 2 weeks for the assessment of cardiac function via ultrasound echocardiography.
結果:
除脂肪マウスにリラグルチドを投与すると、解糖に影響を与えることなく心筋のグルコース酸化が増加した。逆に、単離されたワーキングハートをリラグルチドで直接処理しても、グルコース酸化に影響はなかった。これらの所見は、T2Dのマウスで再確認され、循環インスリンレベルの上昇と関連していた。さらに、リラグルチド治療はT2Dマウスの拡張機能の低下を減衰させ、それはグルコース酸化の律速酵素であるピルビン酸脱水素酵素活性の亢進と関連していた。
RESULTS: Treatment of lean mice with liraglutide increased myocardial glucose oxidation without affecting glycolysis. Conversely, direct treatment of the isolated working heart with liraglutide had no effect on glucose oxidation. These findings were recapitulated in mice with T2D and associated with increased circulating insulin levels. Furthermore, liraglutide treatment attenuated declining diastolic function in mice with T2D, which was associated with enhanced pyruvate dehydrogenase activity, the rate-limiting enzyme of glucose oxidation.
結論:
我々のデータは、リラグルチドが間接的なメカニズムを介して心筋のグルコース酸化を増強することを示しており、リラグルチドがT2D患者の心血管系の転帰をどのように改善するかに寄与している可能性がある。
CONCLUSIONS: Our data demonstrate that liraglutide augments myocardial glucose oxidation via indirect mechanisms, which may contribute to how liraglutide improves cardiovascular outcomes in people with T2D.
Copyright © 2020 Canadian Cardiovascular Society. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.