糖尿病遺伝子JAZF1は、代謝ストレスにおけるリボソーム生合成と機能のホメオスタシス制御に必須である

The Diabetes Gene JAZF1 Is Essential for the Homeostatic Control of Ribosome Biogenesis and Function in Metabolic Stress.

• Ahmad Kobiita
• Svenja Godbersen
• Elisa Araldi
• Umesh Ghoshdastider
• Marc W Schmid
• Giatgen Spinas
• Holger Moch
• Markus Stoffel

抄録

膵β細胞が代謝ストレス時のインスリン需要の増加に対応する能力は、適切なリボソームの恒常性と機能に決定的に依存している。インスリン分泌の過剰かつ長期にわたる刺激は、小胞体（ER）ストレス、アンフォールドタンパク応答、およびβ細胞のアポトーシスを誘発する可能性がある。糖尿病感受性遺伝子JAZF1がリボソーム生合成、グローバルタンパク質、インスリン翻訳の重要な転写制御因子であることを明らかにした。JAZF1は核から排除されており、代謝ストレスや糖尿病発症時に発現レベルが低下することを明らかにした。JAZF1の遺伝子欠失は、リボソーム蛋白質合成、リボソームRNA処理、アミノアシル合成酵素の発現異常を媒介とする蛋白質合成のグローバルな障害をもたらし、ERストレスを誘発し、β細胞のアポトーシス感受性を増加させる。重要なことは、JAZF1の機能とその多能性作用は、マウスT2Dの膵島および代謝ストレスにさらされたヒトの膵島では障害されていることである。本研究では、JAZF1がβ細胞における代謝ストレスの中心的なメディエーターであることを明らかにした。

The ability of pancreatic β-cells to respond to increased demands for insulin during metabolic stress critically depends on proper ribosome homeostasis and function. Excessive and long-lasting stimulation of insulin secretion can elicit endoplasmic reticulum (ER) stress, unfolded protein response, and β-cell apoptosis. Here we show that the diabetes susceptibility gene JAZF1 is a key transcriptional regulator of ribosome biogenesis, global protein, and insulin translation. JAZF1 is excluded from the nucleus, and its expression levels are reduced upon metabolic stress and in diabetes. Genetic deletion of Jazf1 results in global impairment of protein synthesis that is mediated by defects in ribosomal protein synthesis, ribosomal RNA processing, and aminoacyl-synthetase expression, thereby inducing ER stress and increasing β-cell susceptibility to apoptosis. Importantly, JAZF1 function and its pleiotropic actions are impaired in islets of murine T2D and in human islets exposed to metabolic stress. Our study identifies JAZF1 as a central mediator of metabolic stress in β-cells.

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