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ラット海馬におけるイオントロピックAMPA/NMDAおよびメタボトロピックグルタミン酸受容体の慢性ストレスとケタミンによる変調
Modulation by chronic stress and ketamine of ionotropic AMPA/NMDA and metabotropic glutamate receptors in the rat hippocampus.
PMID: 32640261 DOI: 10.1016/j.pnpbp.2020.110033.
抄録
臨床と前臨床のエビデンスの一致により、グルタミン酸系の機能不全が大うつ病性障害の中核的な特徴であることが示されている。このような背景から、N-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬であるケタミンは、速効性のある抗うつ薬として注目されています。我々は、雄性ラットを用いた慢性軽度ストレス（CMS）ラットのうつ病モデルを用いて、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）またはNMDAイオントロピー性受容体やメタボトロピー性グルタミン酸受容体のサブユニット発現や制御における海馬特異的な変化が、CMSに対する行動脆弱性/回復力と関連しているかどうかを分析することを目的とした。また、急性ケタミン（10mg/kg）がCMSに脆弱な動物の変化を和らげることができるかどうかを評価した。慢性ストレスとケタミンはイオントロピックグルタミン酸受容体のmRNA（発現、RNA編集、スプライシング）には影響を与えなかったが、それらのタンパク質発現、リン酸化、シナプス膜での局在に選択的な変調が見られた。シナプス膜でAMPA GluA2の発現は有意にCMS回復力のあるラットでのみ増加した（傾向は脆弱な動物でも発見されたが）、そのSerでのリン酸化は、CMS回復力と脆弱なラットの両方で高かったが、部分的にケタミンによって減衰変化。すべてのストレスを受けたグループの海馬では、NMDA受容体の発現レベルが全抽出物中で減少したにもかかわらず、GluN2Bを含むNMDA受容体のレベルは、シナプス膜中で著しく増加した。最後に、ストレスに弱い動物ではmGlu2の発現が選択的に低下したが、急性ケタミンにより完全に回復した。これらの結果は、イオントロピックグルタミン酸受容体のシナプスレベルでの発現と局在の変化から示唆されるように、すべての動物において慢性的なストレス曝露によって誘発される活性依存性のグルタミン酸伝達の機能低下と一致している。同時に、mGlu2受容体が選択的に変調していることから、ストレスに対する脆弱性を調節する機能的な役割があると考えられていたが、今回初めてmGlu2がケタミンの速効性抗うつ作用に関与していることが示唆された。
Converging clinical and preclinical evidence has shown that dysfunction of the glutamate system is a core feature of major depressive disorder. In this context, the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine has raised growing interest as fast acting antidepressant. Using the chronic mild stress (CMS) rat model of depression, performed in male rats, we aimed at analyzing whether hippocampal specific changes in subunit expression and regulation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) or NMDA ionotropic receptors and in metabotropic glutamate receptors could be associated with behavioral vulnerability/resilience to CMS. We also assessed whether acute ketamine (10 mg/kg) was able to dampen the alterations in CMS vulnerable animals. Although chronic stress and ketamine had no effect on ionotropic glutamate receptors mRNAs (expression, RNA editing and splicing), we found selective modulations in their protein expression, phosphorylation and localization at synaptic membranes. AMPA GluA2 expression at synaptic membranes was significantly increased only in CMS resilient rats (although a trend was found also in vulnerable animals), while its phosphorylation at Ser was higher in both CMS resilient and vulnerable rats, a change partially dampened by ketamine. In the hippocampus from all stressed groups, despite NMDA receptor expression levels were reduced in total extract, the levels of GluN2B-containing NMDA receptors were remarkably increased in synaptic membranes. Finally, mGlu2 underwent a selective downregulation in stress vulnerable animals, which was completely restored by acute ketamine. Overall, these results are in line with a hypofunction of activity-dependent glutamatergic synaptic transmission induced by chronic stress exposure in all the animals, as suggested by the alterations of ionotropic glutamate receptors expression and localization at synaptic level. At the same time, the selective modulation of mGlu2 receptor, confirms its previously hypothesized functional role in regulating stress vulnerability and, for the first time here, suggests a mGlu2 involvement in the fast antidepressant effect of ketamine.
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