がん関連線維芽細胞由来のγ-グルタミルトランスフェラーゼ5は、肺腺癌における腫瘍増殖と薬剤耐性を促進する

Cancer-associated fibroblasts-derived gamma-glutamyltransferase 5 promotes tumor growth and drug resistance in lung adenocarcinoma.

• Jia-Ru Wei
• Jun Dong
• Lei Li

抄録

ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ 5（GGT5）は、グルタチオンのガンマ-グルタミル部位を切断する能力を持つガンマ-グルタミルトランスフェプチダーゼ遺伝子ファミリーの一種であるが、がんの進行におけるその役割はこれまで明らかにされていなかった。本研究では、この遺伝子が肺腺癌のがん関連線維芽細胞（CAF）で高発現し、肺腺癌患者の生存率を予測することを明らかにした。細胞増殖、病巣形成、球体形成を解析した結果、GGT5サイレンシングされたCAFsを条件付き培地で処理することにより、がん細胞の増殖が抑制されることが明らかになった。さらに、GGT5を高発現させたCAFは、細胞内グルタチオンを増加させ、細胞内活性酸素を減少させることで、がん細胞の薬剤耐性を向上させた。また、マウスの異種移植モデルにおいて、低分子阻害剤GGsTopを用いてGGT5を標的とすることで、腫瘍の増殖を抑制し、がん細胞の化学感受性を高めることが可能であることを明らかにした。以上の結果から、CAFsにおける高レベルのGGT5の存在が癌細胞の生存と薬剤耐性に寄与していることが明らかになり、GGT5が肺腺癌の有望な治療標的となる可能性があることが示唆された。

Gamma-glutamyltransferase 5 (GGT5) is a member of the gamma-glutamyl transpeptidase gene family with the capacity of cleaving the gamma-glutamyl moiety of glutathione, but its role in cancer progression has never been revealed. In this study, we found that gene was highly expressed in cancer-associated fibroblasts (CAFs) in lung adenocarcinoma, predicting the unfavorable survival of patients with lung adenocarcinoma. Cell growth, foci formation and spheres formation analyses showed that cancer cell proliferation was attenuated under treatment with the conditioned media from GGT5-silenced CAFs. Moreover, high expression of GGT5 in CAFs enhanced the drug resistance of cancer cells by increasing intracellular glutathione and reducing the intracellular reactive oxygen species in cancer cells. In mouse xenograft model, we proved that targeting GGT5 with a small-molecule inhibitor GGsTop could inhibit tumor growth and increase the chemosensitivity of cancer cells. Taken together, our study illuminates that high level of GGT5 in CAFs contributes to cancer cell survival and drug resistance, indicating that GGT5 may be a promising therapeutic target in lung adenocarcinoma.