デキサメタゾンは、腰椎椎間板ヘルニアラットにおいて、L-PGDS/PI3K/Akt経路を標的とすることで、根管痛を抑制する

Dexamethasone suppresses radicular pain through targeting L-PGDS/PI3K/Akt pathway in rats with lumbar disc herniation.

• Weixing Xu
• Weiguo Ding
• Hongfeng Sheng
• Di Lu
• Xinwei Xu
• Bin Xu

抄録

目的:

腰椎椎間板ヘルニア（LDH）は，病因が不明なまま頻発する疾患であり，治療が課題となっている．本研究の目的は、デキサメタゾンのLDHに対する効果を解析し、その基礎となるメカニズムを明らかにすることであった。

THE PURPOSE: Lumbar disc herniation (LDH) is a frequently occurring disease with unknown etiology, which makes treatment a challenge. The aim of this study was to analyze the effects of dexamethasone on LDH and elucidate the underlying mechanisms.

一般的な方法:

LDH ラットモデルは，核移植（NP）により樹立した．L-PGDS/PI3K/Akt軸の活性をウエスタンブロッティングで評価した。肉球離脱閾値および肉球離脱潜時は、Von Frey hairs法およびHargreavesの熱色素計を用いてそれぞれ評価した。ラットの運動機能の評価には、21点Basso-Beatti-Bresnahan（BBB）スケールを用いた。患部の病理学的変化をヘマトキシリン・エオシン染色で解析した。免疫蛍光を用いて微小管関連タンパク質（MAP-2）の発現を測定した。

GENERAL METHODS: LDH rat model was established by nucleus pulposus (NP) implantation. The activity of the L-PGDS/PI3K/Akt axis was evaluated by Western blotting. Paw withdrawal threshold and paw withdrawal latency were assessed by Von Frey hairs method and the thermal dolorimeter of Hargreaves respectively. The 21-point Basso-Beattie-Bresnahan (BBB) scale was used to assess the locomotor function of rats. Pathological changes in the affected region were analyzed by Hematoxylin-eosin staining. Immunofluorescence was used to measure the expression of Microtubule-associated protein (MAP-2) protein.

発見事項:

LDHは、L-PGS/PI3K/Akt経路を不活性化することにより、熱力学的アロディニアを著明に増加させ、後根神経節（DRG）変性を誘導した。デキサメタゾンはL-PGDS/PI3K/Akt経路を回復させ、LDHによる熱機械的アロディニアを緩和した。さらに、L-PGDSの過剰発現とノックダウンは、それぞれPI3K/Akt経路を調節することで、LDHが誘発する熱力学的アロディニアと組織変性を減少させ、悪化させた。デキサメタゾンでの前処理は、PI3K/Akt活性化を介したL-PGDSノックダウンの効果を部分的に阻害した。

FINDINGS: LDH markedly increased thermo-mechanical allodynia and induced dorsal root ganglion (DRG) degeneration by inactivating the L-PGS/PI3K/Akt pathway. Dexamethasone restored the L-PGDS/PI3K/Akt pathway, and relieved LDH-induced thermo-mechanical allodynia. Furthermore, overexpression and knockdown of L-PGDS respectively attenuated and worsened LDH-triggered thermo-mechanical allodynia and tissue degeneration by modulating the PI3K/Akt pathway. Pre-treatment with dexamethasone partially abrogated the effect of L-PGDS knockdown through PI3K/Akt activation.

結論:

デキサメタゾンは、LDHによって誘発されるL-PGDSの抑制を抑制し、抗炎症作用を発揮することで、LDHを介した根管性疼痛を緩和した。一方、デキサメタゾンは炎症を抑制するためにPI3K/Akt経路の活性を低下させた。これらの結果は、デキサメタゾンの副作用を軽減し、LDHの治療をより重点的に行うために役立つ可能性があると考えられる。

CONCLUSIONS: Dexamethasone relieves LDH-mediated radicular pain through exerts anti-inflammatory effects and reducing the suppression of L-PGDS induced by LDH. Meanwhile, the activity of PI3K/Akt pathway was decreased possibly due to the attenuate inflammation induced by dexamethasone. Our results revealed the underlying mechanism of dexamethasone, which might exactly helpful for reduce the side effect of dexamethasone and provide more focused therapy in LDH.

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