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グリオキサラーゼ1のアデノ関連ウイルストランスファーは、1型糖尿病ラットの心臓のカルボニルと酸化ストレスを鈍らせる
Adeno-Associated Viral Transfer of Glyoxalase-1 Blunts Carbonyl and Oxidative Stresses in Hearts of Type 1 Diabetic Rats.
PMID: 32640624 DOI: 10.3390/antiox9070592.
抄録
糖尿病性心筋症（DC）の根本的な原因は、主要な分解酵素であるグリオキサラーゼ1（Glo1）のダウンレギュレーションに起因するメチルグリオキサール（MG）の蓄積である。本研究では、ストレプトゾトシン誘発T1DMラットモデル、エンドセリン-1プロモーター（AAV2/9-Endo-Glo1）で駆動されたGlo1を含むアデノ随伴ウイルス（AAV2/9-Endo-Glo1）、心エコー、ビデオエッジ、共焦点イメージング、生化学的/病理学的アッセイを用いて、1型糖尿病（T1DM）発症直後にラットの心臓にGlo1を発現させることで糖尿病性心筋症の発症が抑制されるかどうかを検討した。8週間のT1DM後、ラットはE:A比、分画短縮、駆出率の低下、等容積性弛緩時間、E:e'比、円周方向および縦方向のひずみの増加を特徴とするDCを発症した。誘発されたCaトランジェントと収縮動態は心室筋細胞でも障害されていた。8週齢のT1DMラットの心は、Glo1とGSHレベルの低下、カルボニル/酸化ストレスの上昇、微小血管リーク、炎症、線維化を示した。T1DM発症1週間後にAAV2/9 Endo-Glo1（1.7×10 viron粒子/kg）を単回注射すると、GSHが増強され、MGの蓄積、カルボニル/酸化ストレス、微小血管漏出、炎症、線維化、心筋機能の障害など、T1DM発症8週間後に発症する心筋機能の障害が抑制されました。これらの新しいデータは、T1DM発症1週間後のラットにAAV2/9-Endo-Glo1を投与することでGlo1のダウンレギュレーションを抑制し、カルボニル/酸化ストレス、微小血管漏出、炎症、線維化を減衰させることで、糖尿病8週間後に発症するDCを鈍化させたことを示しています。
Accumulation of methylglyoxal (MG) arising from downregulation of its primary degrading enzyme glyoxalase-1 (Glo1) is an underlying cause of diabetic cardiomyopathy (DC). This study investigated if expressing Glo1 in rat hearts shortly after the onset of Type 1 diabetes mellitus (T1DM) would blunt the development of DC employing the streptozotocin-induced T1DM rat model, an adeno-associated virus containing Glo1 driven by the endothelin-1 promoter (AAV2/9-Endo-Glo1), echocardiography, video edge, confocal imaging, and biochemical/histopathological assays. After eight weeks of T1DM, rats developed DC characterized by a decreased E:A ratio, fractional shortening, and ejection fraction, and increased isovolumetric relaxation time, E: e' ratio, and circumferential and longitudinal strains. Evoked Ca transients and contractile kinetics were also impaired in ventricular myocytes. Hearts from eight weeks T1DM rats had lower Glo1 and GSH levels, elevated carbonyl/oxidative stress, microvascular leakage, inflammation, and fibrosis. A single injection of AAV2/9 Endo-Glo1 (1.7 × 10 viron particles/kg) one week after onset of T1DM, potentiated GSH, and blunted MG accumulation, carbonyl/oxidative stress, microvascular leakage, inflammation, fibrosis, and impairments in cardiac and myocyte functions that develop after eight weeks of T1DM. These new data indicate that preventing Glo1 downregulation by administering AAV2/9-Endo-Glo1 to rats one week after the onset of T1DM, blunted the DC that develops after eight weeks of diabetes by attenuating carbonyl/oxidative stresses, microvascular leakage, inflammation, and fibrosis.