日本語AIでPubMedを検索
アサロン酸は、IL-4Rα-Tyk2-STAT6とGLUT1-Akt-mTOR-AMPKの協調的シグナル伝達の形成を阻害することにより、グルコース誘発M2分極を阻害した
Asaronic Acid Inhibited Glucose-Triggered M2-Phenotype Shift Through Disrupting the Formation of Coordinated Signaling of IL-4Rα-Tyk2-STAT6 and GLUT1-Akt-mTOR-AMPK.
PMID: 32640667 DOI: 10.3390/nu12072006.
抄録
マクロファージの偏光は、肥満、糖尿病、動脈硬化などの代謝性疾患の病態に関与している。マクロファージの偏光シグナルへの応答性は、その機能的な表現型のシフトをもたらす可能性がある。本研究では、高グルコースがM2マクロファージの機能転換を誘導するかどうかを検討した。J774A.1マウスマクロファージを40 ng/mLインターロイキン(IL)-4でインキュベートするか、または1〜20μΜアサロン酸の存在下で33mMグルコースに曝露した。IL-4で48時間処理したマクロファージにおいて、アサロン酸は、IL-4-IL-4Rα相互作用の増加および活性化されたTyk2-STAT6経路を介して、IL-10、アルギナーゼ-1、CD163、およびPPARγのM2マーカーの細胞誘導をさらに促進した。アサロン酸は、VEGF、PDGF、TGF-βの発現増加を介して、M2偏光マクロファージの血管新生と増殖能力を促進した。グルコース負荷マクロファージでは、IL-4、IL-4 Rα、アルギナーゼ-1、およびCD163の細胞誘導があり、高グルコースがIL-4-IL-4Rα相互作用を介してナイーブマクロファージをM2表現型に偏向させていることが示された。しかし、アサロン酸は、Tyk2-STAT6経路の不活性化とAkt-mTOR-AMPKαのGLUT1介在代謝経路の遮断と並行して、糖尿病性マクロファージのM2分極を抑制した。その結果、アサロン酸は、M2表現型極性を有する糖尿病マクロファージにおいて、COX-2、CTGF、α-SMA、SR-A、SR-B1、ABCG1の機能誘導を抑制した。これらの結果から、アサロン酸はGLUT1-Akt-mTOR-AMPK経路と並行してIL-4Rα-Tyk2-STAT6の協調的なシグナル伝達を阻害することで、グルコースによって活性化されたM2表現型の変化を緩和することが明らかになった。このように、アサロン酸は、グルコース誘発M2分極を阻害することにより、糖尿病関連の炎症、線維化、アテローム性疾患との闘いにおいて治療の可能性を持っています。
Macrophage polarization has been implicated in the pathogenesis of metabolic diseases such as obesity, diabetes, and atherosclerosis. Macrophages responsiveness to polarizing signals can result in their functional phenotype shifts. This study examined whether high glucose induced the functional transition of M2 macrophages, which was inhibited by asaronic acid, one of purple perilla constituents. J774A.1 murine macrophages were incubated with 40 ng/mL interleukin (IL)-4 or exposed to 33 mM glucose in the presence of 1-20 μΜ asaronic acid. In macrophages treated with IL-4 for 48 h, asaronic acid further accelerated cellular induction of the M2 markers of IL-10, arginase-1, CD163, and PPARγ via increased IL-4-IL-4Rα interaction and activated Tyk2-STAT6 pathway. Asaronic acid promoted angiogenic and proliferative capacity of M2-polarized macrophages, through increasing expression of VEGF, PDGF, and TGF-β. In glucose-loaded macrophages, there was cellular induction of IL-4, IL-4 Rα, arginase-1, and CD163, indicating that high glucose skewed naïve macrophages toward M2 phenotypes via an IL-4-IL-4Rα interaction. However, asaronic acid inhibited M2 polarization in diabetic macrophages in parallel with inactivation of Tyk2-STAT6 pathway and blockade of GLUT1-mediated metabolic pathway of Akt-mTOR-AMPKα. Consequently, asaronic acid deterred functional induction of COX-2, CTGF, α-SMA, SR-A, SR-B1, and ABCG1 in diabetic macrophages with M2 phenotype polarity. These results demonstrated that asaronic acid allayed glucose-activated M2-phenotype shift through disrupting coordinated signaling of IL-4Rα-Tyk2-STAT6 in parallel with GLUT1-Akt-mTOR-AMPK pathway. Thus, asaronic acid has therapeutic potential in combating diabetes-associated inflammation, fibrosis, and atherogenesis through inhibiting glucose-evoked M2 polarization.