ヒトアンジオテンシノーゲンのレニン切断部位に近い2つのアミノ酸は、マウスの血圧と動脈硬化に影響を与えない

Two Amino Acids Proximate to the Renin Cleavage Site of Human Angiotensinogen Do Not Affect Blood Pressure and Atherosclerosis in Mice.

• Chia-Hua Wu
• Congqing Wu
• Deborah A Howatt
• Jessica J Moorleghen
• Lisa A Cassis
• Alan Daugherty
• Hong S Lu

抄録

目的:

アンジオテンシノーゲンのレニン切断には種特異性がある。ヒトのアンジオテンシノーゲンとマウスのアンジオテンシノーゲンでは、11位と12位の残基が異なることから、我々は生体内のアンジオテンシノーゲンを操作するためのアデノアソシエーションウイルスを用いたアプローチを用いて、アンジオテンシノーゲン中のこれら2つの残基がレニン切断やアンジオテンシンIIを介した血圧調節や動脈硬化に影響を与えるかどうかを検討した。アプローチと結果。LDL受容体欠損バックグラウンドの肝細胞特異的アンジオテンシノーゲン欠損マウス（hepAGT）を、ヌルインサート、ヒトアンジオテンシノーゲン、または11および12の位置にヒトタンパク質の同じ残基を発現するマウスアンジオテンシノーゲン（マウスアンジオテンシノーゲン[L11V;Y12I]）を含むアデノアソシエーションウイルスに感染させた。ｈｅｐＡＧＴマウスにおけるヒトアンジオテンシノーゲンの発現は、血漿内因性マウスアンジオテンシノーゲン、血漿レニン濃度、血圧、またはアテローム性動脈硬化症の変化なしに、高い血漿ヒトアンジオテンシノーゲン濃度をもたらした。これは、ヒトアンジオテンシノーゲンがマウスレニンによって切断されていないことと一致する。ヒトアンジオテンシノーゲンの１１および１２位の残基が、マウスレニンがヒトアンジオテンシノーゲンを切断することができないことにつながるかどうかを決定するために、ｈｅｐＡＧＴマウスに、マウスアンジオテンシノーゲンをコードするアデノアソシエーションウイルス（Ｌ１１Ｖ；Ｙ１２Ｉ）を注射した。マウスアンジオテンシノーゲン(L11V;Y12I)の発現は、血漿中のマウスアンジオテンシノーゲン濃度の増加、レニン濃度の減少、およびhepAGTマウスにおけるそれらの濃度に匹敵する腎AngII濃度の増加をもたらした。このマウスアンジオテンシノーゲンバリアントは、hepAGTマウスの血圧およびアテローム性動脈硬化をhepAGTマウスの大きさまで増加させた。

OBJECTIVE: Renin cleavage of angiotensinogen has species specificity. As the residues at positions 11 and 12 are different between human angiotensinogen and mouse angiotensinogen, we determined whether these 2 residues in angiotensinogen affect renin cleavage and angiotensin II-mediated blood pressure regulation and atherosclerosis using an adenoassociated viral approach for manipulating angiotensinogen in vivo. Approach and Results: Hepatocyte-specific angiotensinogen deficient (hepAGT) mice in an LDL receptor-deficient background were infected with adenoassociated virals containing a null insert, human angiotensinogen, or mouse angiotensinogen expressing the same residues of the human protein at positions 11 and 12 (mouse angiotensinogen [L11V;Y12I]). Expression of human angiotensinogen in hepAGT mice led to high plasma human angiotensinogen concentrations without changes in plasma endogenous mouse angiotensinogen, plasma renin concentrations, blood pressure, or atherosclerosis. This is consistent with human angiotensinogen not being cleaved by mouse renin. To determine whether the residues at positions 11 and 12 in human angiotensinogen lead to the inability of mouse renin to cleave human angiotensinogen, hepAGT mice were injected with adenoassociated viral encoding mouse angiotensinogen (L11V;Y12I). Expression of mouse angiotensinogen (L11V;Y12I) resulted in increased plasma mouse angiotensinogen concentrations, reduced renin concentrations, and increased renal AngII concentrations that were comparable to their concentrations in hepAGT mice. This mouse angiotensinogen variant increased blood pressure and atherosclerosis in hepAGT mice to the magnitude of hepAGT mice.

結論:

マウスのアンジオテンシノーゲン中のL11およびY12をそれぞれV11およびI12に置換しても、LDL受容体欠損マウスのレニン切断、血圧、動脈硬化には影響を与えない。

CONCLUSIONS: Replacement of L11 and Y12 to V11 and I12, respectively, in mouse angiotensinogen does not affect renin cleavage, blood pressure, and atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice.