腎癌由来のエクソソームは、MDSCが媒介する抗原特異的免疫抑制により腫瘍免疫寛容を誘導する

Renal cancer-derived exosomes induce tumor immune tolerance by MDSCs-mediated antigen-specific immunosuppression.

• Yingying Gao
• Haoyu Xu
• Nan Li
• Hexi Wang
• Lei Ma
• Shiyou Chen
• Jiayu Liu
• Yongbo Zheng
• Yao Zhang

抄録

バックグラウンド:

ミエロイド由来サプレッサー細胞（MDSCs）は、Tリンパ球の免疫応答を抑制し、腫瘍の免疫逃避を促進する顕著な能力を持っているが、腫瘍担持マウスや腫瘍患者における深遠な全身免疫抑制の欠如。これらの根本的なメカニズムは不明のままである。

BACKGOUND: Although Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) have a prominent ability to suppress the immune responses of T lymphocytes and propel tumor immune escape, a lack of profound systemic immunesuppression in tumor-bearing mice and tumor patients. The underlying mechanism of these remains unclear.

方法:

この目的のために、腎癌由来のエクソソーム(RDE)をPKH67で標識し、MDSCの内部化を観察した。また、フローサイトメトリー解析の結果、脾臓と骨髄におけるMDSCsの割合と活性の変化が確認された。さらに、ウエスタンブロット法を用いて、RDEsによるMDSCsの誘発機構を確認した。最後に、MDSCsと共培養した細胞傷害性Tリンパ球(CTL)のin vitroでの増殖性と細胞傷害性、およびin vivoでの一連の実験を行い、RDEsによって誘導されたMDSCsの特異的な阻害効果を実証した。

METHODS: For this purpose, renal cancer-derived exosomes (RDEs) were first labeled with PKH67 and been observed the internalization by MDSCs. Flow cytometry analysis showed the proportion and activity change of MDSCs in spleen and bone marrow induced by RDEs. Further, western blot experiments were used to verify triggered mechanism of MDSCs by RDEs. Finally, proliferation and cytotoxicity of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) co-cultured with MDSCs in vitro and a series of experiments in vivo were performed to demonstrate the specific inhibitory effect of RDEs-induced MDSCs.

結果:

本研究では、RDE が抗原情報の提示に重要な役割を果たし、MDSC の免疫抑制作用を活性化していることが示唆された。また、RDEsで高発現しているHSP70は、TLR2依存的にこの過程を開始させることが示唆された。重要なことは、RDEsによって誘導されたMDSCはCTLに対して抗原特異的な免疫抑制効果を発揮し、その結果、腎腫瘍の増殖と免疫逃避を特異的に促進する可能性があるということである。

RESULTS: This study suggested that RDEs crucially contributed to presenting antigenic information, activating and driving specific immunosuppressive effect to MDSCs. HSP70, which is highly expressed in RDEs, initiate this process in a toll like receptor 2 (TLR2)-dependent manner. Importantly, RDEs-induced MDSCs could exert an antigen-specific immunosuppression effect on CTL and specific promote renal tumors-growth and immune escape in consequence.

結論:

RDEsによって誘導されるMDSCsによる免疫抑制は抗原特異的である。HSP70は、抗原特異的な免疫抑制作用を有しており、この過程で重要な役割を果たしている。MDSC の機能を標的的に阻害するか，エクソソームにおける HSP70 の発現を排除するか，あるいはそれらの間のクロストークを遮断することは，将来の免疫療法に新たな方向性と理論的な裏付けを与える．ビデオの要約。

CONCLUSION: The immunosuppression mediated by MDSCs which is induced by RDEs is antigen-specific. HSP70, which is highly expressed in RDEs, plays a pivotal role in this process. Targeted abrogating the function of MDSCs, or eliminating the expression of HSP70 in exosomes, or blocking the crosstalk between them provides a new direction and theoretical support for future immunotherapy. Video abstract.