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マイクロベシクルに含まれる赤血球α-シヌクレインがアストロサイトのグルタミン酸ホメオスタシスを制御する：パーキンソン病発症の新たな視点
Erythrocytic α-synuclein contained in microvesicles regulates astrocytic glutamate homeostasis: a new perspective on Parkinson's disease pathogenesis.
PMID: 32641150 PMCID: PMC7346449. DOI: 10.1186/s40478-020-00983-w.
抄録
パーキンソン病は、α-シヌクレイン（α-syn）の毒性種の伝達と蓄積を特徴とする神経変性疾患である。細胞外小胞（EV）は、有毒なα-シン種の伝播に重要な役割を果たしていると考えられている。近年、末梢性α-synの病理学的研究が行われているが、α-synを豊富に含む赤血球についてはあまり注目されていない。本研究では、パーキンソン病患者から分離された赤血球由来のEVが、健常者から分離されたEVと比較してα-synのオリゴマーレベルが高いことを初めて明らかにした。さらに、パーキンソン病モデルマウスの末梢血にヒト赤血球由来のEVを注入すると、血液脳関門（BBB）を容易に通過することがわかった。これらのEVはBBBの構成要素であるアストロサイトエンドフィートに蓄積し、そこで興奮性アミノ酸トランスポーター2（EAAT2）とオリゴマーα-synとの相互作用を介してグルタミン酸の取り込みを阻害した。これらのデータは、赤血球由来のEVとそれに含まれるオリゴメリックα-synがパーキンソン病の進行や発症に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。さらに、そのメカニズムの少なくとも一部は、これらのEVによって誘導されるアストロサイトの機能不全に起因していることが明らかになった。これらの観察は、パーキンソン病のメカニズムの理解に新たな知見を与えるものである。
Parkinson's disease is a neurodegenerative disorder characterized by the transmission and accumulation of toxic species of α-synuclein (α-syn). Extracellular vesicles (EVs) are believed to play a vital role in the spread of toxic α-syn species. Recently, peripheral α-syn pathology has been investigated, but little attention has been devoted to erythrocytes, which contain abundant α-syn. In this study, we first demonstrated that erythrocyte-derived EVs isolated from Parkinson's disease patients carried elevated levels of oligomeric α-syn, compared to those from healthy controls. Moreover, human erythrocyte-derived EVs, when injected into peripheral blood in a mouse model of Parkinson's disease, were found to readily cross the blood-brain barrier (BBB). These EVs accumulated in astrocyte endfeet, a component of the BBB, where they impaired glutamate uptake, likely via interaction between excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2) and oligomeric α-syn. These data suggest that erythrocyte-derived EVs and the oligomeric α-syn carried in them may play critical roles in the progression or even initiation of Parkinson's disease. Additionally, the mechanisms involved are attributable at least in part to dysfunction of astrocytes induced by these EVs. These observations provide new insight into the understanding of the mechanisms involved in Parkinson's disease.