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Covid-19入院前のICu患者における免疫調節薬の再利用-mulTi-Arm治療試験-再利用薬(TACTIC-R)を用いたCovid-19入院前のICu患者を対象とした試験。無作為化比較試験の試験計画書の構造化された要約
Repurposed immunomodulatory drugs for Covid-19 in pre-ICu patients - mulTi-Arm Therapeutic study in pre-ICu patients admitted with Covid-19 - Repurposed Drugs (TACTIC-R): A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial.
PMID: 32641154 PMCID: PMC7341462. DOI: 10.1186/s13063-020-04535-4.
抄録
目的:
特定の免疫調節介入がCOVID-19関連疾患の臓器不全または死亡への進行を標準治療（SoC）と比較して減少させるかどうかを判断すること。
OBJECTIVES: To determine if a specific immunomodulatory intervention reduces progression of COVID-19-related disease to organ failure or death, compared to standard of care (SoC).
トライアルデザイン:
COVID-19関連疾患で、臨床的および/または放射線学的評価によりCOVID-19感染が陽性または高い疑いがあると診断されたステージ1またはステージ2の後期COVID-19関連疾患患者を対象とした免疫調節療法の無作為化並行3群（1:1:1:1の比率）、非盲検、第IV相プラットフォーム試験。
TRIAL DESIGN: Randomised, parallel 3-arm (1:1:1 ratio), open-label, Phase IV platform trial of immunomodulatory therapies in patients with late stage 1 or stage 2 COVID-19-related disease, with a diagnosis based either on a positive assay or high suspicion of COVID-19 infection by clinical and/or radiological assessment.
参加者:
18歳以上で、COVID-19関連疾患を強く示唆する臨床像（COVID-19検査陽性の有無にかかわらず）を有し、かつリスクカウント（以下に定義）が3以上、またはリスクカウントに「X線重症度スコア＞3」が含まれる場合は3以上の患者。リスクカウントは、入院時の以下の特徴（それぞれ1点）によって計算されます：放射線重症度スコアが3以上、男性の性別、白人でない民族、糖尿病、高血圧、好中球が8.0 x10/L以上、年齢が40歳以上、CRPが40mg/L以上であること。患者は、治験責任医師の見解では免疫調節療法の介入に適切な対象とみなされ、現地のガイドラインに従って、入院中の投与期間中に静脈血栓塞栓症予防薬の投与を維持できることが必要です。追加ファイル１に詳述されている完全な包含基準及び除外基準を満たすこと。患者は、侵襲的機械換気、心臓または腎臓のサポートが必要になる前に登録される。参加者は、ケンブリッジ大学病院 NHS 財団信託、キングス・カレッジ病院 NHS 財団信託、ガイズ・アンド・セント・トーマス病院 NHS 財団信託、ウェールズ大学病院、グロースターシャー王立病院 NHS 財団信託、ロイヤル・ウォルバーハンプトン NHS 財団信託を含む複数のセンターで募集される。
PARTICIPANTS: Patients aged 18 and over, with a clinical picture strongly suggestive of COVID-19-related disease (with/without a positive COVID-19 test) AND a Risk count (as defined below) >3 OR ≥3 if risk count includes "Radiographic severity score >3". A risk count is calculated by the following features on admission (1 point for each): radiographic severity score >3, male gender, non-white ethnicity, diabetes, hypertension, neutrophils >8.0 x10/L, age >40 years and CRP >40 mg/L. Patients should be considered an appropriate subject for intervention with immunomodulatory therapies in the opinion of the investigator and be able to be maintained on venous thromboembolism prophylaxis during the inpatient dosing period, according to local guidelines. The complete inclusion and exclusion criteria as detailed in the additional file 1 should be fulfilled. Patients will be enrolled prior to the need for invasive mechanical ventilation, cardiac or renal support. Participants will be recruited across multiple centres including initially at Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, King's College Hospital NHS Foundation Trust, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, University Hospital of Wales, Gloucestershire Royal Hospitals NHS Foundation Trust and The Royal Wolverhampton NHS Trust.
インターベンションと比較器:
各有効なコンパレータ群は、スタンダード・オブ・ケア（SoC）と比較される。免疫調節薬は、医薬品評価委員会によってライセンスを受けた候補薬の中から、各戦略の潜在的な有効性、潜在的な毒性、拡張性、新規性を考慮して選択された。初期の有効性試験群は、バリシチニブとラブリズマブで構成されています。バリシチニブは、1～14日目または退院日まで4mgを経口投与（1日1回（OD））する。75歳以上の患者さんで、コッククロフト・ゴーの推定クレアチニンクリアランスが30～60ml/minの患者さんには、ODを2mgに減量します。ラブリズマブは、ライセンスされた体重ベースの投与方法に従って、1回静脈内投与される（追加ファイル1参照）。各有効群を標準治療単独群と比較する。本プラットフォーム試験では、有効群間の比較は行われません。
INTERVENTION AND COMPARATOR: Each active comparator arm will be compared against standard of care (SoC). The immunomodulatory drugs were selected from a panel of licenced candidates by a drug evaluation committee, which considered potential efficacy, potential toxicity, scalability and novelty of each strategy. The initial active arms comprise baricitinib and ravulizumab. Baricitinib will be given 4 mg orally (once daily (OD)) on days 1-14 or until day of discharge. The dose will be reduced to 2 mg OD for patients aged > 75 years and those with an estimated Cockcroft Gault creatinine clearance of 30-60 ml/min. Ravulizumab will be administered intravenously once according to the licensed weight-based dosing regimen (see Additional file 1). Each active arm will be compared with standard of care alone. No comparisons will be made between active arms in this platform trial.
主なアウトカム:
主要転帰は、死亡、侵襲的機械換気、体外膜酸素療法、心血管系臓器支援（強心薬またはバルーンポンプ）、腎不全（推定コッククロフト・ゴー・クレアチニンクリアランス＜15ml/min）のいずれか1つのイベントの発生率（ベースラインから14日目まで）（いずれか早い方）とする。
MAIN OUTCOMES: The primary outcome is the incidence (from baseline up to Day 14) of any one of the events (whichever comes first): death, invasive mechanical ventilation, extra corporeal membrane oxygenation, cardiovascular organ support (inotropes or balloon pump), or renal failure (estimated Cockcroft Gault creatinine clearance <15ml/min).
ランダム化:
有資格患者は、ウェブベースの中央無作為化サービス（密閉型エンベロープ）を用いて、1:1:1:1の比率で無作為化され、部位別に治療群またはSoCのいずれかに層別化される。
RANDOMISATION: Eligible patients will be randomised using a central web-based randomisation service (Sealed Envelope) in a 1:1:1 ratio, stratified by site to one of the treatment arms or SoC.
ブラインド(仮面):
本試験はオープンラベル試験です。データ解析は盲検化されません。
BLINDING (MASKING): This is an open-label trial. Data analysis will not be blinded.
無作為化された数字（サンプルサイズ:
本試験のサンプルサイズは固定されていません。連続的な中間解析は独立データモニタリング委員会（IDMC）によって開始され、各群に125人の患者がリクルートされた後の解析を含む、3つの群を想定して合計375人の患者がリクルートされた後に開始される。追加の中間解析は、各群229人の患者さんが採用された後、各群469人の患者さんが採用された後に実施されると予想されますが、IDMCによって追加解析が実施される可能性もあります。
NUMBERS TO BE RANDOMISED (SAMPLE SIZE): There is no fixed sample size for this study. Serial interim analyses will be triggered by an Independent Data Monitoring Committee (IDMC), including analysis after 125 patients are recruited to each arm, 375 in total assuming 3 arms. Additional interim analyses are projected after 229 patients per arm, and potentially then after 469 per arm, but additional analyses may be triggered by the IDMC.
試験状況:
TACTIC-R プロトコルバージョン番号2.0 日付2020年5月20日、募集開始日2020年5月7日、終了日は患者さんの最終受診日から18ヶ月後の日付となります。募集終了日はまだ正確に予測できない。
TRIAL STATUS: TACTIC-R Protocol version number 2.0 date May 20, 2020, recruitment began May 7, 2020 and the end trial will be the date 18 months after the last patient's last visit. The recruitment end date cannot yet be accurately predicted.
試験登録:
EU 臨床試験登録機関 EudraCT 番号：2020-001354-22 登録日：2020 年 5 月 6 日 ClinicalTrials.gov ( NCT04390464 ) および ISRCTN (ISRCTN11188345) FULL PROTOCOL：完全プロトコールは、追加ファイルとして添付されており、治験薬のウェブサイト（追加ファイル 1）からアクセスできます。この資料の普及を促進するために、見慣れた書式は削除されました。
TRIAL REGISTRATION: Registered on EU Clinical Trials Register EudraCT Number: 2020-001354-22 Registered: 6 May 2020 It was registered on ClinicalTrials.gov ( NCT04390464 ) and on ISRCTN (ISRCTN11188345) FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest in expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol.