第2群自然リンパ系細胞は、長期的なウイルス性肺疾患の発症には、ミエロイド・マクロファージ系統と連携しなければならない

Group 2 Innate Lymphoid Cells Must Partner with the Myeloid-Macrophage Lineage for Long-Term Postviral Lung Disease.

• Kangyun Wu
• Xinyu Wang
• Shamus P Keeler
• Benjamin J Gerovac
• Eugene V Agapov
• Derek E Byers
• Susan Gilfillan
• Marco Colonna
• Yong Zhang
• Michael J Holtzman

抄録

第2群自然リンパ球細胞（ILC2s）は宿主防御と炎症性疾患に関与しているが、これらの潜在的な機能的役割をより正確に定義する必要があり、特にILC2sをより良く標的化するための高度な技術を使用し、急性感染と慢性疾患、さらには生涯にわたる疾患の両方をより良く発現させる実験モデルに関与する必要がある。本研究では、ILC2sの遺伝的な定義を改良し、自然病原体（センダイウイルス）への呼吸器感染に対する持続的な2型免疫応答に基づいて、急性疾患から慢性疾患への明確な進行を利用するマウスモデルを使用しています。我々はまず、ILC2が活性化されるが、呼吸器ウイルス感染後の急性疾患に対応するためには必要ではないことを示す。対照的に、我々は、このタイプの感染もまた、IL-13産生のためにILC2を慢性的に活性化し、その結果、活性なウイルス感染が解除された後にピークを迎え、長く続く喘息様疾患の形質を発見した。第一に、下流レベルでは、この系統は、肺組織マクロファージ（間質性マクロファージおよび組織単球）を提供し、これは、病気にかかった肺の主要な遺伝子発現部位を代表するものであり、第二に、上流レベルでは、この同じ系統は、IL-13産生を含む病気への参加のためにILC2sを活性化するために必要な遺伝子誘導に必要である。これらの知見は、喘息や関連する進行性疾患の特徴を持つ長期的なウイルス性肺疾患につながる自然免疫応答の理解と制御のための改訂されたスキームを提供しています。

Group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) are implicated in host defense and inflammatory disease, but these potential functional roles need more precise definition, particularly using advanced technologies to better target ILC2s and engaging experimental models that better manifest both acute infection and chronic, even lifelong, disease. In this study, we use a mouse model that applies an improved genetic definition of ILC2s via -conditional gene targeting and takes advantage of a distinct progression from acute illness to chronic disease, based on a persistent type 2 immune response to respiratory infection with a natural pathogen (Sendai virus). We first show that ILC2s are activated but are not required to handle acute illness after respiratory viral infection. In contrast, we find that this type of infection also activates ILC2s chronically for IL-13 production and consequent asthma-like disease traits that peak and last long after active viral infection is cleared. However, to manifest this type of disease, the -dependent myeloid-macrophage lineage is also active at two levels: first, at a downstream level, this lineage provides lung tissue macrophages (interstitial macrophages and tissue monocytes) that represent a major site of gene expression in the diseased lung; and second, at an upstream level, this same lineage is required for gene induction that is necessary to activate ILC2s for participation in disease at all, including IL-13 production. Together, these findings provide a revised scheme for understanding and controlling the innate immune response leading to long-term postviral lung diseases with features of asthma and related progressive conditions.

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