ムルイン白血病ウイルスＰ５０タンパク質は、そのパッケージングをブロックすることにより、ＡＰＯＢＥＣ３に対抗する

Murine leukemia virus P50 protein counteracts APOBEC3 by blocking its packaging.

• Wenming Zhao
• Charbel Akkawi
• Marylène Mougel
• Susan R Ross

抄録

アポリポタンパクB編集、触媒サブユニット3（APOBEC3）ファミリーメンバーは、レトロウイルス感染に対する本質的な応答において重要な役割を果たすシチジンデアミナーゼである。HIV-1のような複雑なレトロウイルスは、APOBEC3タンパク質を打ち消すために、ウイルス感染因子（Vif）タンパク質をコードする。Vifは、APOBEC3Gおよび他のAPOBEC3タンパク質の分解を誘導し、それによってそれらのウイルスへのパッケージングを阻止する。マウス白血病ウイルス（MLV）がVif様タンパク質をコードしているかどうかは知られていません。ここでは、MLVのP50タンパク質がマウスAPOBEC3のC末端と相互作用し、その分解を起こさずにパッケージングを阻止することを示しています。APOBEC3ノックアウトマウスと野生型マウスにFriendまたはMoloneyのMLV P50欠損ウイルスを感染させたところ、APOBEC3はWTウイルスよりも変異ウイルスを制限することがわかりました。APOBEC3を発現する安定細胞株でのP50変異ウイルスの複製もWTウイルスよりも遅く、この細胞株でP50を過剰に発現させると変異ウイルスの複製が促進されました。このように、MLVはAPOBEC3の制限を克服し、ウイルスへのパッケージングを防ぐタンパク質P50をコードしているのです。MLVは、感染をブロックする宿主制限因子が存在するにもかかわらず、少なくとも100万年前からマウスの中に存在していました。MLVはレンチウイルスと比較すると単純なレトロウイルスと考えられているが、MLVは交互にスプライスされたRNAから生成されるタンパク質をコードしている。ここでは、MLVがAPOBEC3のパッケージングを阻害することで、代替スプライスRNAから生成されたP50がAPOBEC3に対抗することを示しています。また、MLVはglycoGagというタンパク質をコードしており、これはキャプシドの安定性を高め、APOBEC3の逆転写複合体（RTC）へのアクセスを制限しています。このように、MLVは、APOBEC3の感染を阻止する複数の手段を進化させ、マウスにおける感染性病原体としての生存を説明している。

Apolipoprotein B editing, catalytic subunit 3 (APOBEC3) family members are cytidine deaminases that play important roles in intrinsic responses to retrovirus infection. Complex retroviruses like HIV-1 encode the viral infectivity factor (Vif) protein to counteract APOBEC3 proteins. Vif induces degradation of APOBEC3G and other APOBEC3 proteins and thereby prevents their packaging into virions. It is not known if murine leukemia virus (MLV) encodes a Vif-like protein. Here we show that the MLV P50 protein, produced from an alternatively spliced RNA, interacts with the C-terminus of mouse APOBEC3 and prevents its packaging without causing its degradation. By infecting APOBEC3 knockout and wild type mice with Friend or Moloney MLV P50-deficient viruses, we found that APOBEC3 restricts the mutant viruses more than WT viruses Replication of P50-mutant viruses in an APOBEC3-expressing stable cell line was also much slower than WT viruses and overexpressing P50 in this cell line enhanced mutant virus replication. Thus, MLV encodes a protein, P50, that overcomes APOBEC3 restriction by preventing its packaging into virions. MLV has existed in mice for at least a million years, in spite of the existence of host restriction factors that block infection. Although MLV is considered a simple retrovirus when compared to lentiviruses, it does encode proteins generated from alternatively spliced RNAs. Here we show that P50, generated from an alternatively spliced RNA encoded in , counteracts APOBEC3 by blocking its packaging. MLV also encodes a protein, glycoGag, that increases capsid stability and limits APOBEC3 access to the reverse transcription complex (RTC). Thus, MLV has evolved multiple means of preventing APOBEC3 from blocking infection, explaining its survival as an infectious pathogen in mice.

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