インポートインα/β1核輸入阻害剤イベルメクチンによるヒトアデノウイルス複製の阻害

Inhibition of human adenovirus replication by the importin α/β1 nuclear import inhibitor ivermectin.

• Cason R King
• Tanner M Tessier
• Mackenzie J Dodge
• Jason B Weinberg
• Joe S Mymryk

抄録

ヒトアデノウイルス (HAdV) は、ヒトの集団内に遍在しており、世界的に呼吸器疾患の大きな負担となっています。小児や免疫不全者は特に重症化のリスクが高いが、HAdVに特異的な抗ウイルス療法は承認されていない。イベルメクチンはFDAの承認を受けた幅広いスペクトルの抗寄生虫薬であり、多様なウイルスに対して抗ウイルス作用を示します。提案されている機能は、importin-α（Imp-α）および-β1（Imp-β1）によって媒介される古典的なタンパク質核輸入経路を阻害することである。HAdVを含む多くのウイルスは、核エンベロープを横切ってウイルスタンパク質を輸送するために、この宿主経路に依存している。本研究では、イベルメクチンがHAdV-C5の初期遺伝子転写、初期および後期タンパク質発現、ゲノム複製、感染性ウイルス子孫の産生を阻害することを示した。同様に、イベルメクチンは、最近の数多くの流行の原因となっている臨床的に重要な病原体である HAdV-B3 のゲノム複製を阻害する。我々は、イベルメクチンがImp-αとImp-β1の相互作用に影響を与えることなく、ウイルスE1Aタンパク質のImp-αへの結合を阻害することをメカニズム論的に示した。 我々の結果は、イベルメクチンの広範な抗ウイルス活性をさらに拡大し、細胞内のImp-α/β1媒介の核輸入を阻害する作用機序の根拠を提供するものである。ヒトアデノウイルス（HAdV）は、有効な抗ウイルス治療法のないユビキタスで臨床的に重要な病原体です。HAdV 感染は一般的に軽度の症状を引き起こすが、小児、基礎疾患を持つ人、免疫システムが低下している人などは重度の播種性疾患を発症する可能性がある。本研究の結果は、FDAが承認した抗寄生虫剤であるイベルメクチンが、いくつかのHAdV型の複製を抑制する効果があることを示している。本研究では、イベルメクチンが Imp-α/β1 相互作用に影響を与えることなく、核内局在配列を認識する Imp-αの能力を標的としていることを示すことで、イベルメクチンのメカニズムに関する我々の知見を拡大した。これらのデータはまた、ウイルスが生存可能な抗ウイルス戦略として依存している宿主因子を標的とすることの適用性を例証するものでもある。

Human adenoviruses (HAdV) are ubiquitous within the human population and comprise a significant burden of respiratory illnesses worldwide. Pediatric and immunocompromised individuals are at particular risk for developing severe disease, however, no approved antiviral therapies specific to HAdV exist. Ivermectin is an FDA-approved broad spectrum antiparasitic drug that also exhibits antiviral properties against a diverse range of viruses. Its proposed function is inhibiting the classical protein nuclear import pathway mediated by importin-α (Imp-α) and -β1 (Imp-β1). Many viruses, including HAdV, rely on this host pathway for transport of viral proteins across the nuclear envelope. In this study we show that ivermectin inhibits HAdV-C5 early gene transcription, early and late protein expression, genome replication, and production of infectious viral progeny. Similarly, ivermectin inhibits genome replication of HAdV-B3, a clinically important pathogen responsible for numerous recent outbreaks. Mechanistically, we show that ivermectin disrupts binding of the viral E1A protein to Imp-α without affecting the interaction between Imp-α and Imp-β1. Our results further extend ivermectin's broad antiviral activity and provide a mechanistic underpinning for its mode of action as an inhibitor of cellular Imp-α/β1 mediated nuclear import. Human adenoviruses (HAdVs) represent a ubiquitous and clinically important pathogen without an effective antiviral treatment. HAdV infections typically cause mild symptoms, however individuals such as children, those with underlying conditions, and those with compromised immune systems can develop severe disseminated disease. Our results demonstrate that ivermectin, an FDA approved antiparasitic agent, is effective at inhibiting replication of several HAdV types This is in agreement with the growing body of literature suggesting ivermectin has broad antiviral activity. This study expands our mechanistic knowledge of ivermectin by showing that ivermectin targets the ability of Imp-α to recognize nuclear localization sequences, without effecting the Imp-α/β1 interaction. These data also exemplify the applicability of targeting host factors upon which viruses rely as a viable antiviral strategy.

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