また、細胞外プロテオスタシスは、病原体の攻撃時の凝集を防ぐことができる

Extracellular proteostasis prevents aggregation during pathogenic attack.

• Ivan Gallotta
• Aneet Sandhu
• Maximilian Peters
• Martin Haslbeck
• Raimund Jung
• Sinem Agilkaya
• Jane L Blersch
• Christian Rödelsperger
• Waltraud Röseler
• Chaolie Huang
• Ralf J Sommer
• Della C David

抄録

メタゾ類では、分泌されたプロテオームは細胞間シグナルや自然免疫に関与し、細胞の周りに細胞外マトリックスの足場を構築しています。比較的一定の細胞内環境と比較して、細胞外空間のタンパク質の条件は厳しく、低濃度のATPは、タンパク質の品質制御機構の細胞内コンポーネントの活性を妨げる。これまで、細胞外シャペロンやプロテアーゼが細胞外タンパク質の凝集を制限することが示されているのは、ごく少数の真正な細胞外シャペロンとプロテアーゼのみであった。本研究では、分泌されるプロテオームをコードする遺伝子を標的としたRNA干渉スクリーニングを用いて、線虫の細胞外プロテオスタシスネットワークの系統的解析を行った。その結果、細胞外タンパク質凝集の制御因子57個を発見し、その中には自然免疫に関連するタンパク質も含まれていることがわかった。病原体に反応して細胞内のプロテオスタシスが亢進することから、病原体が細胞外のプロテオスタシスを刺激しているかどうかを調べた。病原体の攻撃を模倣して孔を形成する毒素を用いて、C. elegansが細胞外タンパク質の発現を増加させ、細胞外タンパク質の凝集を制限することで反応することを見出した。その結果、細胞外保護恒常性の活性化はストレス活性化MAPキナーゼシグナルに依存していることがわかった。特に、細胞外プロテオスタシスの構成要素を過剰に発現させることで、老化を遅らせ、ミミズの中毒耐性を向上させることができた。我々は、細胞外プロテオスタシスの強化が、機能的な分泌プロテオームを維持し、タンパク質毒性を回避することで、全身的な宿主防御に寄与していることを示唆している。

In metazoans, the secreted proteome participates in intercellular signalling and innate immunity, and builds the extracellular matrix scaffold around cells. Compared with the relatively constant intracellular environment, conditions for proteins in the extracellular space are harsher, and low concentrations of ATP prevent the activity of intracellular components of the protein quality-control machinery. Until now, only a few bona fide extracellular chaperones and proteases have been shown to limit the aggregation of extracellular proteins. Here we performed a systematic analysis of the extracellular proteostasis network in Caenorhabditis elegans with an RNA interference screen that targets genes that encode the secreted proteome. We discovered 57 regulators of extracellular protein aggregation, including several proteins related to innate immunity. Because intracellular proteostasis is upregulated in response to pathogens, we investigated whether pathogens also stimulate extracellular proteostasis. Using a pore-forming toxin to mimic a pathogenic attack, we found that C. elegans responded by increasing the expression of components of extracellular proteostasis and by limiting aggregation of extracellular proteins. The activation of extracellular proteostasis was dependent on stress-activated MAP kinase signalling. Notably, the overexpression of components of extracellular proteostasis delayed ageing and rendered worms resistant to intoxication. We propose that enhanced extracellular proteostasis contributes to systemic host defence by maintaining a functional secreted proteome and avoiding proteotoxicity.