ラット初代培養海馬神経細胞におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）-γがAβ神経毒誘発性電気生理学的変化を修飾することを明らかにした

Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR)-γ Modifies Aβ Neurotoxin-induced Electrophysiological Alterations in Rat Primary Cultured Hippocampal Neurons.

• Farideh Bahrami
• Alireza Asgari
• Narges Hosseinmardi
• Mahyar Janahmadi

抄録

アルツハイマー病（AD）は、今日、世界的に深刻な公衆衛生上の課題の一つであることは間違いありません。ADの新規かつ効果的な予防的および治療的アプローチのためのアンメットニーズが、特に疾患の初期段階で存在しています。しかし、培養海馬錐体ニューロンにおけるAβ誘導性電気生理学的変化に対する基礎的なメカニズムはまだ完全には解明されていません。本研究では、パッチクランプ法を用いて、細胞死前に発生したAβ誘発性機能毒性に対するPPAR-γ/δの活性化と抑制の影響を調べた。その結果、Aβ処理のみでは、電子顕微鏡検査で証明されたように、細胞構造や細胞生存率に大きな変化はなく、正常な電気生理学的特性を変化させ、初代培養海馬錐体ニューロンのCaチャネル電流を減少させることが実証された。強力なPPAR-γ活性化剤であるロシグリタゾン（30μM）は、Aβ（100nM）と共処理した場合、Aβの機能毒性の誘導をほぼ完全に防ぐことができた。Wnt/β-カテニンシグナルとPPAR-γ/δ活性の両方を阻害するFH535(15μM)によるPPAR-γ/δの阻害をAβと併用して行ったところ、PPAR-γ/δ活性はほぼ完全に抑制された。は、発火頻度、膜抵抗、細胞生存率に対するAβの有害な電気生理学的効果を悪化させるだけでなく、Caチャネル電流に対するAβの抑制効果をコントロール条件と比較しても維持していた。以上のことから、PPAR-γの活性化は、AD初期の神経細胞で発生する可能性のある低濃度Aβによる機能変化を抑制する可能性があることが示唆されました。

Alzheimer's disease (AD) is undoubtedly one of the serious and growing public health challenges in the world today. There is an unmet need for new and effective preventative and therapeutic treatment approaches for AD, particularly at early stages of the disease. However, the underlying mechanism against Aβ-induced electrophysiological alteration in cultured hippocampal pyramidal neurons is still not fully understood. This study investigated the impacts of activation and inhibition of PPAR-γ/δ on the Aβ-induced functional toxicity, which occured before cell death, using patch clamp technique. Findings demonstrated that Aβ treatment alone altered the normal electrophysiological properties and reduced the Ca channel currents in primary cultured hippocampal pyramidal neurons without any major changes either in cell structure, as evidenced by electron microscope examination, or cell viability. Rosiglitazone (30 µM), a potent PPAR-γ activator, when co-treated with Aβ (100 nM) prevented almost completely the induction of function toxicity of Aβ, as evidentiated by restored normal appearing electrophysiological properties. Inhibition of PPAR- γ/δ by FH535 (15 µM), an inhibitor of both Wnt/beta-catenin signaling and PPAR- γ and δ activity, when applied in combination of Aβ not only worsen the toxic electrophysiological effects of Aβ on firing frequency, membrane resistance and cell viability, but also even preserved the suppressive effect of Aβ on Ca channel current when compared to control condition. Overall, these findings suggest that PPAR-γ activation could be a potential candidate to prevent the functional changes induced by low concentration of Aβ which may possibly occur in neurons during early stages of AD.