SARS-CoV-2のパンデミックと研究のギャップ。SARS-CoV-2とACE2受容体との相互作用の理解と治療への示唆

SARS-CoV-2 pandemic and research gaps: Understanding SARS-CoV-2 interaction with the ACE2 receptor and implications for therapy.

• Prasun K Datta
• Fengming Liu
• Tracy Fischer
• Jay Rappaport
• Xuebin Qin

抄録

COVID-19パンデミックは、世界の公衆衛生に対する新たな脅威である。COVID-19の病態に関する現在の理解は限られているが、より良い理解は、COVID-19の効果的な治療および予防戦略の開発に役立つであろう。治療標的の一つは、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）である。ACE2は、主にアンジオテンシンI（Ang I）の非ペプチドアンジオテンシンへの変換、またはアンジオテンシンII（Ang II）のアンジオテンシン1-7（Ang 1-7）への変換を触媒し、レニン-アンジオテンシン系（RAS）のカウンターレギュレーションを介して、心機能および複数の臓器に直接的な影響を及ぼす。COVID-19に相当するACE2は、SARS-CoVと同様に、ヒト細胞におけるSARS-CoV-2の主要な侵入受容体として機能すると推測されている。多くの感染者がCOVID-19を発症し、発熱、咳、息切れを伴い、肺炎へと進行する可能性がある。疾患の進行は、免疫細胞、血小板、および凝固経路の活性化を促進し、多臓器不全および死に至る可能性がある。ACE2は、COVID-19で死亡した患者の死後の肺組織に見られるように、肺の上皮細胞によって高レベルで発現しており、これは本疾患の主要な標的であり、両側に細胞性線維筋腫性滲出物を伴うびまん性肺胞損傷を明らかにする。比較的、ACE2は心臓や腎臓の血管内皮細胞では低レベルで発現しているが、重度のCOVID-19症例ではウイルスの標的となる可能性がある。興味深いことに、SARS-CoV-2感染はACE2発現をダウンレギュレートするが、これもCOVID-19において重要な病原性の役割を果たしている可能性がある。重要なことに、ACE2/Ang 1-7軸を標的とし、ACE2とSARS-CoV-2のSタンパク質との相互作用をブロックして、SARS-CoV-2感染を抑制することは、COVID-19の治療および予防のための非常に魅力的な治療法の可能性を持つようになってきている。ここでは、以下のサブトピックについて考察する。1) SARS-CoV-2の受容体としてのACE2；2) COVID-19の臨床的および病理学的特徴；3) SARSの感染および病態におけるACE2の役割；4) COVID-19におけるACE2の潜在的な病原性役割；5) 病理学的研究および治療法のための動物モデル；および6) COVID-19の治療法開発。

The COVID-19 pandemic is an emerging threat to global public health. While our current understanding of COVID-19 pathogenesis is limited, a better understanding will help us develop efficacious treatment and prevention strategies for COVID-19. One potential therapeutic target is angiotensin converting enzyme 2 (ACE2). ACE2 primarily catalyzes the conversion of angiotensin I (Ang I) to a nonapeptide angiotensin or the conversion of angiotensin II (Ang II) to angiotensin 1-7 (Ang 1-7) and has direct effects on cardiac function and multiple organs via counter-regulation of the renin-angiotensin system (RAS). Significant to COVID-19, ACE2 is postulated to serve as a major entry receptor for SARS-CoV-2 in human cells, as it does for SARS-CoV. Many infected individuals develop COVID-19 with fever, cough, and shortness of breath that can progress to pneumonia. Disease progression promotes the activation of immune cells, platelets, and coagulation pathways that can lead to multiple organ failure and death. ACE2 is expressed by epithelial cells of the lungs at high level, a major target of the disease, as seen in post-mortem lung tissue of patients who died with COVID-19, which reveals diffuse alveolar damage with cellular fibromyxoid exudates bilaterally. Comparatively, ACE2 is expressed at low level by vascular endothelial cells of the heart and kidney but may also be targeted by the virus in severe COVID-19 cases. Interestingly, SARS-CoV-2 infection downregulates ACE2 expression, which may also play a critical pathogenic role in COVID-19. Importantly, targeting ACE2/Ang 1-7 axis and blocking ACE2 interaction with the S protein of SARS-CoV-2 to curtail SARS-CoV-2 infection are becoming very attractive therapeutics potential for treatment and prevention of COVID-19. Here, we will discuss the following subtopics: 1) ACE2 as a receptor of SARS-CoV-2; 2) clinical and pathological features of COVID-19; 3) role of ACE2 in the infection and pathogenesis of SARS; 4) potential pathogenic role of ACE2 in COVID-19; 5) animal models for pathological studies and therapeutics; and 6) therapeutics development for COVID-19.

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