Sirt6 欠損はアンジオテンシン II 誘導性のコレステロール蓄積とポッドサイトの傷害を悪化させる

Sirt6 deficiency aggravates angiotensin II-induced cholesterol accumulation and injury in podocytes.

• Qian Yang
• Jijia Hu
• Yingjie Yang
• Zhaowei Chen
• Jun Feng
• Zijing Zhu
• Huiming Wang
• Dingping Yang
• Wei Liang
• Guohua Ding

抄録

腎脂質代謝の障害、特にコレステロールの調節障害は、慢性腎臓病（CKD）の発症に重要な役割を果たしている。私たちは最近、アンジオテンシン（Ang）IIがコレステロールの蓄積とポッドサイトの傷害を誘導することを報告しました。しかし、これらの変化の基礎となるメカニズムは不明な点が多い。 高血圧性腎症（HN）患者の腎生検標本のバイオインフォマティクス解析から、アンジオテンシン（Ang II）誘導による糸球体コレステロールの調節障害にサーチュイン6（Sirt6）が関与していることが示唆された。ポッドサイト特異的Sirt6ノックアウトマウスモデルを用いて，ポッドサイトにおけるAng II誘導性コレステロール蓄積に対するSirt6の効果とコレステロール低下剤の治療効果を評価した． コレステロール蓄積はAng II感染マウスのポッドサイトで検出されたが，ポッドサイトでSirt6を選択的に欠失させると，これらの細胞でのコレステロール蓄積が増加するだけでなく，Ang II誘発性腎障害も悪化した．また，Sirt6 の欠失は，Ang II 誘発尿中アルブミン排泄，糸球体硬化，ポッドサイト傷害に対するシクロデキストリン（CD）の保護効果を減少させた．さらに，Sirt6はATP結合カセットトランスポーターG1（ABCG1）の発現を制御することで，ポッドサイトにおけるコレステロールの流出に影響を与えることを明らかにした． これらの知見は、Sirt6がレニン-アンジオテンシン系（RAS）に関連した中足球傷害の標的となる可能性を示すものであり、CKD患者におけるコレステロール低下薬の適用の根拠となるものである。

Disturbed renal lipid metabolism, especially cholesterol dysregulation plays a crucial role in the pathogenesis of chronic kidney disease (CKD). We recently reported that angiotensin (Ang) II could induce cholesterol accumulation and injury in podocytes. However, the underlying mechanisms for these alterations remain unknown. Bioinformatics analysis of renal biopsy specimens from patients with hypertensive nephropathy (HN) suggests the involvement of Sirtuin 6 (Sirt6) in Ang II-induced dysregulation of glomerular cholesterol. Using a podocyte-specific Sirt6 knockout mouse model, the effects of Sirt6 on Ang II-induced cholesterol accumulation in podocytes and the therapeutic efficacies of cholesterol-lowering agents were evaluated. Cholesterol accumulation was detected in the podocytes of Ang II-infused mice, whereas selective deletion of Sirt6 in podocytes not only increased cholesterol accumulation in these cells but also exacerbated Ang II-induced kidney injury. Deletion of Sirt6 also attenuated the protective effect of cyclodextrin (CD) on Ang II-induced urinary albumin excretion, glomerulosclerosis and podocyte injury. In addition, we demonstrated that Sirt6 affected cholesterol efflux in podocytes by regulating the expression of ATP-binding cassette transporter G1 (ABCG1). These findings provide evidence that Sirt6 is a potential target for renin-angiotensin system (RAS)-associated podocyte injury and provide a rationale for the application of cholesterol-lowering agents in patients with CKD.

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