膠芽腫における鉄調節遺伝子の性二型による生存への影響

Sexually dimorphic impact of the iron-regulating gene, , on survival in glioblastoma.

• Darya S Nesterova
• Vishal Midya
• Brad E Zacharia
• Elizabeth A Proctor
• Sang Y Lee
• Lindsay C Stetson
• Justin D Lathia
• Joshua B Rubin
• Kristin A Waite
• Michael E Berens
• Jill S Barnholtz-Sloan
• James R Connor

抄録

背景:

成人の最も一般的な原発性悪性脳腫瘍である膠芽腫（GBM）患者の生存期間中央値は、20年以上にわたって約1年で推移している。最近の研究の進歩により、GBMは性差のある疾患であることが明らかになってきた。GBMは女性の有病率が低く、男性に比べて生存率が高い。この違いの分子メカニズムはまだ確立されていません。鉄は腫瘍の成長を支える多くの生物学的プロセスに不可欠であり、その調節は性に影響される。そこで、我々は、細胞内鉄調節の重要な要素である（恒常性鉄調節）遺伝子の発現が、GBMにおける性差生存に及ぼす影響を検討した。

Background: The median survival for patients with glioblastoma (GBM), the most common primary malignant brain tumor in adults, has remained approximately 1 year for more than 2 decades. Recent advances in the field have identified GBM as a sexually dimorphic disease. It is less prevalent in females and they have better survival compared to males. The molecular mechanism of this difference has not yet been established. Iron is essential for many biological processes supporting tumor growth and its regulation is impacted by sex. Therefore, we interrogated the expression of a key component of cellular iron regulation, the (homeostatic iron regulatory) gene, on sexually dimorphic survival in GBM.

方法:

全原発性GBM患者(-野生型)のTCGAマイクロアレイ遺伝子発現と臨床データを解析し、腫瘍mRNA発現を性差別に層別化して全生存期間と比較した。

Methods: We analyzed TCGA microarray gene expression and clinical data of all primary GBM patients (-wild type) to compare tumor mRNA expression of with overall survival, stratified by sex.

結果:

低発現の腫瘍（発現中央値以下、=220）では、生存は性とMGMTの状態の両方によって調節され、女性の性とMGMTメチル化の組み合わせでは、他のグループと比較して10ヶ月以上の生存の優位性（< 0.0001）が得られた。あるいは、中央値以上（高値、＝240）の発現は、MGMTメチル化状態や患者の性別に関係なく、GBMにおける全生存期間の有意な悪化と関連していた。遺伝子発現解析により、高発現と免疫機能に関連する遺伝子の発現との間に相関関係があることが明らかになった。

Results: In low expressing tumors (below median expression, = 220), survival is modulated by both sex and MGMT status, with the combination of female sex and MGMT methylation resulting in over a 10-month survival advantage ( < .0001) over the other groups. Alternatively, expression of above the median (high , = 240) is associated with significantly worse overall survival in GBM, regardless of MGMT methylation status or patient sex. Gene expression analysis uncovered a correlation between high expression and expression of genes associated with immune function.

結論:

その結果、GBMにおける発現レベルは性差によって生存率に影響を与えることがわかった。中央値以下の発現では女性の生存率が向上するのに対し、高発現では性別やMGMTメチル化などの確立された予後因子に関係なく、全生存率が有意に悪化することが明らかになった。

Conclusions: The level of expression in GBM has a sexually dimorphic impact on survival. Whereas expression below the median imparts a survival benefit to females, high expression is associated with significantly worse overall survival regardless of established prognostic factors such as sex or MGMT methylation.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.