脳幹再発神経膠腫に対するニムスチン塩酸塩（ACNU）の対流強化送達の第I相試験

Phase I trial of convection-enhanced delivery of nimustine hydrochloride (ACNU) for brainstem recurrent glioma.

• Ryuta Saito
• Masayuki Kanamori
• Yukihiko Sonoda
• Yoji Yamashita
• Kenichi Nagamatsu
• Takaki Murata
• Shunji Mugikura
• Toshihiro Kumabe
• Eva Wembacher-Schröder
• Rowena Thomson
• Teiji Tominaga

抄録

背景:

脳幹グリオーマを患っている患者の治療選択肢は非常に限られており、脳幹の内在性腫瘍に対しては手術は選択肢に入らず、化学療法は一般的にその有効性を示すことができなかった。脳内対流強化デリバリー（CED）は、脳腫瘍患者に化学療法を投与するための新しいアプローチである。再発脳幹グリオーマ患者を対象に，ニムスチン塩酸塩（ACNU）の最大許容濃度を決定するために設計されたCEDの第I相試験の結果を報告する。

Background: Treatment options for patients suffering brainstem gliomas are quite limited as surgery is not an option against intrinsic tumors at brainstem and chemotherapy generally failed to demonstrate its efficacy. Intracerebral convection-enhanced delivery (CED) is a novel approach for administering chemotherapy to patients with brain tumors. We present the results of phase I trial of CED of nimustine hydrochloride (ACNU), designed to determine the maximum tolerable concentration of ACNU, for patients with recurrent brainstem gliomas.

試験方法:

2011年2月から2016年4月までの間に、びまん性内在性ポンティングリオーマ患者および脳幹以外の部位に由来する再発グリオーマ患者を含む、再発性脳幹グリオーマを患う3～81歳の16人の患者がこの試験に登録された。用量/濃度増量試験では、ACNUのCEDの安全性と忍容性を決定するために、3つの用量/濃度群（0.25、0.5、0.75mg/mL、いずれも7mL）が登録されました。輸液中にガドリニウム-テトラアザシクロドデカン四酢酸（Gd-DOTA）を混合することにより、薬物分布のリアルタイムモニタリングを行った。ACNUのCEDは、テモゾロミドの経口または静脈内化学療法と組み合わせて投与された。

Methods: Sixteen patients, aged 3-81 years old, suffering from recurrent brainstem gliomas, including diffuse intrinsic pontine glioma patients as well as patients with recurrent gliomas that originated from non-brainstem sites, were enrolled in this trial between February 2011 and April 2016. The dose/concentration escalation trial included 3 dose/concentration groups (0.25, 0.5, and 0.75 mg/mL, all at 7 mL) to determine the safety and tolerability of CED of ACNU. Real-time monitoring of drug distribution was performed by mixing gadolinium-tetraazacyclododecanetetraacetic acid (Gd-DOTA) in the infusion solution. CED of ACNU was given in combination with oral or intravenous temozolomide chemotherapy.

結果:

ACNUのCEDは、X線写真の変化および全生存期間の延長によって評価される抗腫瘍活性を示した。推奨用量は0.75 mg/mLであった。薬物関連の毒性は最小限であった。

Results: CED of ACNU demonstrated antitumor activity, as assessed by radiographic changes and prolonged overall survival. The recommended dosage was 0.75 mg/mL. Drug-associated toxicity was minimal.

結論:

薬物分布のリアルタイムモニタリング下でのACNUの脳内CEDは、全身性テモゾロミドとの併用により、脳幹再発グリオーマ患者において良好な忍容性を示した。観察された安全性と有効性は、この壊滅的な疾患に対する本戦略の臨床的有用性を示唆している。この第I相試験に基づいて、ACNUのさらなる臨床開発が必要である。

Conclusions: Intracerebral CED of ACNU under real-time monitoring of drug distribution, in combination with systemic temozolomide, was well tolerated among patients with recurrent brainstem gliomas. The safety and efficacy observed suggest the clinical benefits of this strategy against this devastating disease. Based on this phase I study, further clinical development of ACNU is warranted.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.