膠芽腫における循環血管新生細胞：CAC誘導性の新生血管化と反応性の新生血管化の決定的な機能的差異の解明に向けて

Circulating angiogenic cells in glioblastoma: toward defining crucial functional differences in CAC-induced neoplastic versus reactive neovascularization.

• Karin Huizer
• Andrea Sacchetti
• Sigrid Swagemakers
• Peter J van der Spek
• Wim Dik
• Dana A Mustafa
• Johan M Kros

抄録

背景:

グリオーマ抗血管新生療法の適切な治療標的を同定するためには、循環血管新生細胞（CACs）によって媒介される新生血管化のプロセスを精査する必要がある。

Background: In order to identify suitable therapeutic targets for glioma anti-angiogenic therapy, the process of neovascularization mediated by circulating angiogenic cells (CACs) needs to be scrutinized.

方法:

本研究では、グリオブラストーマ（GBM）治療未経験者の3つの循環CACサブセット（造血前駆細胞（HPCs）、CD34、KDR細胞、内部対照は末梢血単核球および循環内皮細胞）による新生血管化関連遺伝子の発現を、反応性新生血管化（心筋梗塞（MI））患者の発現と比較した。臍帯からのCAC（発生性新生血管化を表す）と健常者を対照とした。蛍光活性化細胞ソーティングを用いてCACを分離し、RT-PCRを用いて48の新生血管形成関連遺伝子の発現レベルを測定し、Luminexアッセイを用いて21のCAC関連循環分子の血漿レベルを測定した。

Methods: In the present study, we compared the expression of neovascularization-related genes by 3 circulating CAC subsets (hematopoietic progenitor cells [HPCs], CD34, and KDR cells; internal controls: peripheral blood mononuclear cells and circulating endothelial cells) of treatment-naïve patients with glioblastoma (GBM) to those of patients undergoing reactive neovascularization (myocardial infarction (MI). CACs from umbilical cord (representing developmental neovascularization) and healthy subjects served as controls. Fluorescent-activated cell sorting was used to isolate CACs, RT-PCR to determine the expression levels of a panel of 48 neovascularization-related genes, and Luminex assays to measure plasma levels of 21 CAC-related circulating molecules.

結果:

GBM CACs と MI CACs の間では、遺伝子発現に本質的な違いが見られた。GBM CACは、前駆細胞化因子（特に、、、、、）、成長因子および化学戦術受容体（、、、、、）、接着受容体モノマー（、、、、）、および母細胞因子の発現が高かった。さらに、新生血管形成に関連する血漿因子のレベルに大きな違いが見られた。GBM患者では、血漿中のMMP9レベルとHPCのCACサブセットの発現との間に強い正の相関が認められた。

Results: We found essential differences in gene expression between GBM and MI CACs. GBM CACs had a higher expression of proangiogenic factors (especially, , , and ), growth factor and chemotactic receptors (, , , and ), adhesion receptor monomers ( and ), and matricellular factor . In addition, we found major differences in the levels of neovascularization-related plasma factors. A strong positive correlation between plasma MMP9 levels and expression of in the CAC subset of HPCs was found in GBM patients.

結論:

これらの知見は、GBMにおけるCACを介した新生血管化は、MIにおける生理的組織修復よりも効率的なCACの標的組織へのホーミングと、より強力な前駆細胞化反応によって特徴づけられることを示している。これらの知見は、GBM 固有の CAC に対して作用する治療戦略のターゲットを選択する際に役立つであろう。

Conclusions: Our findings indicate that CAC-mediated neovascularization in GBM is characterized by more efficient CAC homing to target tissue and a more potent proangiogenic response than in physiologic tissue repair in MI. Our findings can aid in selecting targets for therapeutic strategies acting against GBM-specific CACs.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.