ヒト悪性末梢神経鞘腫瘍の遺伝学

Genetics of human malignant peripheral nerve sheath tumors.

• Alexander Pemov
• Hua Li
• William Presley
• Margaret R Wallace
• David T Miller

抄録

悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）は、手術以外に広く有効な治療法がない不均一で侵攻性の高い腫瘍である。MPNSTのゲノム構造は他の軟部組織肉腫と類似しており、一塩基変異の負担は比較的少なく、コピー数の変化の頻度は高い。最近のゲノム研究の進歩により、これまで認識されていなかったポリコム・リプレッサー複合体2（PRC2）のコアコンポーネントの重要な関与が、悪性腫瘍への移行に重要であることが明らかになった。特筆すべきことは、1型神経線維腫症の病因（例えば、1型関連の神経線維腫症と散発性の神経線維腫症と放射線誘発性の神経線維腫症）に関係なく、ほとんどのMPNSTで体細胞の変化が見られ、これらの新生物においても同様の分子機構が病因に影響を与えていることを示していることである。しかしながら、遺伝的またはエピジェネティックな変化のタイミングおよび特定の順序は、NF1-関連MPNSTの典型的な予後不良を説明しているかもしれない。悪性腫瘍で特異的に変化する遺伝子および制御経路を明らかにする研究は、標的腫瘍治療法の開発に不可欠である。また、MPNSTの分子プロファイルの特性化は、早期発見、および予後や薬剤反応の予測のためのツールにも貢献する可能性がある。ここでは、MPNSTの生物学を理解する上での遺伝学的発見とその意味合いをレビューする。

Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are heterogeneous, highly aggressive tumors with no widely effective treatment other than surgery. Genomic architecture of MPNST is similar to other soft tissue sarcomas, with a relatively modest burden of single nucleotide variants and an elevated frequency of copy-number alterations. Recent advances in genomic studies identified previously unrecognized critical involvement of polycomb repressor complex 2 (PRC2) core components and in transition to malignancy. Notably, somatic changes in , , and PRC2 are found in most MPNST regardless of their etiology (e.g. neurofibromatosis type 1-associated vs. sporadic vs. radiation-induced), indicating that similar molecular mechanisms impact pathogenesis in these neoplasms. The timing and specific order of genetic or epigenetic changes may, however, explain the typically poorer prognosis of NF1-associated MPNSTs. Studies that reveal genes and regulatory pathways uniquely altered in malignancies are essential to development of targeted tumor therapies. Characterization of MPNST molecular profiles may also contribute to tools for earlier detection, and prediction of prognosis or drug response. Here we review the genetic discoveries and their implications in understanding MPNST biology.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.