小児におけるNF1様視路グリオーマ：この特異的な症例の臨床的および分子的特徴付け

NF1-like optic pathway gliomas in children: clinical and molecular characterization of this specific presentation.

• María Jesús Lobón-Iglesias
• Ingrid Laurendeau
• Léa Guerrini-Rousseau
• Arnault Tauziède-Espariat
• Audrey Briand-Suleau
• Pascale Varlet
• Dominique Vidaud
• Michel Vidaud
• Laurence Brugieres
• Jacques Grill
• Eric Pasmant

抄録

背景:

小児神経線維腫症1型（NF1）関連視神経回路グリオーマ（OPG）は、散発性OPGと比較して臨床・放射線学的特徴、治療法、転帰が異なる。NF1関連OPGは遺伝子の完全な機能喪失が原因であるが、散発例ではRAS-MAPK経路の他の遺伝子変化が頻繁に報告されている。我々は、NF1関連OPGの典型的な放射線学的特徴を有するが、NF1の診断基準を満たさないOPGを呈した患者群を同定した。我々は、この「NF1に似た」小児OPGの提示の根底にある可能性のある分子機序を調べることを目的としている。

Background: Pediatric neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated optic pathway gliomas (OPGs) exhibit different clinico-radiological features, treatment, and outcome compared with sporadic OPGs. While NF1-associated OPGs are caused by complete loss-of-function of the gene, other genetic alterations of the RAS-MAPK pathway are frequently described in the sporadic cases. We identified a group of patients who presented OPGs with typical radiological features of NF1-associated OPGs but without the NF1 diagnostic criteria. We aim to investigate into the possible molecular mechanisms underlying this "NF1-like" pediatric OPGs presentation.

方法:

NF1 に類似した OPG を有するが，NF1 診断基準を有さない小児 16 例の臨床放射線学的特徴を解析した．体質サンプル（＝16例）で遺伝子の標的配列決定を行った。RAS-MAPK経路主要遺伝子の配列決定をOPG腫瘍サンプル(=11)で行い，BRAF FISHおよびIHC解析も行った．

Methods: We analyzed clinico-radiological features of 16 children with NF1-like OPGs and without NF1 diagnostic criteria. We performed targeted sequencing of the gene in constitutional samples ( = 16). The RAS-MAPK pathway major genes were sequenced in OPG tumor samples ( = 11); BRAF FISH and IHC analyses were also performed.

結果:

ある患者の血液および腫瘍サンプルにおいて、我々は、VAFがそれぞれ～8％および～70％のナンセンス変異（エクソン50：c.7285C>T, p.Arg2429*）を同定し、脳に限定されたモザイク変異（セグメンタルNF1）を示唆した。この患者は神経発達障害の徴候を呈していた。我々は8つの腫瘍においてRAS-MAPK経路の体細胞的変化を同定した：4つの活性化p.Val600Glu変異、3つの発がん性融合、および1つの仮説的な機能獲得複合体indel inframe変異である。

Results: In one patient's blood and tumor samples, we identified a nonsense mutation (exon 50: c.7285C>T, p.Arg2429*) with ~8% and ~70% VAFs, respectively, suggesting a mosaic mutation limited to the brain (segmental NF1). This patient presented signs of neurodevelopmental disorder. We identified a somatic alteration of the RAS-MAPK pathway in eight tumors: four activating p.Val600Glu mutations, three oncogenic fusions, and one putative gain-of-function complex indel inframe mutation.

結論:

NF1様OPGは、診断のために特異的な体質DNA解析を必要とするモザイクNF1と関連することはまれである。特に神経発達障害を合併している患者において、NF1様OPGの発現につながる未知の素因を探るためには、さらなる研究が必要である。

Conclusions: NF1-like OPGs can rarely be associated with mosaic NF1 that needs specific constitutional DNA analyses for diagnosis. Further studies are warranted to explore unknown predisposition condition leading to the NF1-like OPG presentation, particularly in patients with the association of a neurodevelopmental disorder.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.