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ダパグリフロジンとリラグルチド療法は、2型糖尿病マウスモデルにおける骨形成部位の骨材料特性とマトリックスバイオメカニクスを急速に増強した
Dapagliflozin and Liraglutide Therapies Rapidly Enhanced Bone Material Properties and Matrix Biomechanics at Bone Formation Site in a Type 2 Diabetic Mouse Model.
PMID: 32642787 DOI: 10.1007/s00223-020-00720-4.
抄録
本研究の目的は、糖尿病肥満の前臨床モデルにおいて、ダパグリフロジンとリラグルチドの骨強度と骨材料特性に対する効果を頭から比較することである。マウスに低用量ストレプトゾトシンと高脂肪給餌を併用し、肥満、インスリン抵抗性、高血糖を促進させた。マウスには生理食塩水ビヒクル、1mg/kgのダパグリフロジンまたは25nmol/kgのリラグルチドを28日間毎日投与した。骨強度は、三点曲げおよびナノインデンテーションにより評価した。骨の材料特性はフーリエ変換赤外顕微分光法/イメージングによって調べた。糖尿病対照群では機械的強度が劇的に低下したが、骨のマイクロアーキテクチャーの劣化は見られなかった。組織レベルでは、リン酸塩/アミド比、炭酸塩/リン酸塩比、組織水分量、結晶サイズ指数、コラーゲン成熟度、コラーゲン糖化の有意な変化が観察され、マトリックスバイオメカニクスの変化と関連していた。ダパグリフロジンとリラグルチドは28日間の治療期間中、3点曲げや骨マイクロアーキテクチャによる骨強度の改善は認められなかった。骨形成部位では、ダパグリフロジンはリン酸/アミド比、ミネラル成熟度を向上させ、組織水分量、結晶サイズ指数、コラーゲングリケーションを減少させた。リラグチドは、リン酸/アミド比、組織水分量、結晶サイズ指数、成熟コラーゲンクロスリンク、コラーゲン成熟度、コラーゲングリケーションに有意な効果を示した。骨形成部位では、両薬剤はマトリックスのバイオメカニクスを調節した。この研究では、これら2つの分子が骨形成部位での骨材料特性の改善とマトリックスバイオメカニクスの調節に有効であることが明らかになりました。また、結果として得られる骨材料特性への効果は、ダパグリフロジンとリラグルチドの間で同一ではなく、血糖値の低下だけを媒介とするものではないことが明らかになりました。
The aim of this study is to compare head-to-head the effects of dapagliflozin and liraglutide on bone strength and bone material properties in a pre-clinical model of diabetes-obesity. Combined low-dose streptozotocin and high fat feeding were employed in mice to promote obesity, insulin resistance, and hyperglycaemia. Mice were administered daily for 28 days with saline vehicle, 1 mg/kg dapagliflozin or 25 nmol/kg liraglutide. Bone strength was assessed by three-point bending and nanoindentation. Bone material properties were investigated by Fourier transform infrared microspectroscopy/imaging. Although diabetic controls presented with dramatic reductions in mechanical strength, no deterioration of bone microarchitecture was apparent. At the tissue level, significant alterations in phosphate/amide ratio, carbonate/phosphate ratio, tissue water content, crystal size index, collagen maturity and collagen glycation were observed and linked to alteration of matrix biomechanics. Dapagliflozin and liraglutide failed to improve bone strength by 3-point bending or bone microarchitecture during the 28-day-treatment period. At bone formation site, dapagliflozin enhanced phosphate/amide ratio, mineral maturity, and reduced tissue water content, crystal size index, and collagen glycation. Liraglutide had significant effects on phosphate/amide ratio, tissue water content, crystal size index, mature collagen crosslinks, collagen maturity, and collagen glycation. At bone formation site, both drugs modulated matrix biomechanics. This study highlighted that these two molecules are effective in improving bone material properties and modulating matrix biomechanics at bone formation site. This study also highlighted that the resulting effects on bone material properties are not identical between dapagliflozin and liraglutide and not only mediated by lower blood glucose.