ロピニロール塩酸塩徐放錠における新規二量体分解物の構造解明と機構解明（英文

Structure Elucidation and Mechanistic Study of a New Dimeric Degradant in Ropinirole Hydrochloride Extended-Release Tablets.

• Zijian Kuang
• Tianpei Huang
• Dan Li
• Danna Zhao
• Jianyang Jin
• Jinsheng Lin
• Wenquan Zhu
• Wenbin Chen
• Min Li
• Weiyang Shen

抄録

目的:

本研究の目的は，ロピニロール徐放性錠の安定性試験で生成した新規分解物（1,3'-ダイマー）の構造と，1,3'-ダイマーとその異性体（3,3'-ダイマー）の生成機構を明らかにすることであった。

PURPOSE: The goal of the study was to elucidate the structure of a new degradant (1,3'-Dimer), generated in the stability testing of ropinirole extended-release tablets, and the formation mechanism of 1,3'-Dimer and its isomer (3,3'-Dimer).

方法:

LC-PDA/UV-MS(n=1, 2)とNMRを組み合わせ、メカニズムに基づいた強制分解研究を行うことで、未知の分解物の構造と、この二量体の生成メカニズム、およびその異性体である3,3'-二量体を同定した。本研究では，ロピニロール原薬をホルムアルデヒドとアルカリ触媒で処理することで強制分解を行った。また，ロピニロールとラクトースの相溶性試験も行った。

METHODS: The strategy of combining LC-PDA/UV-MS (n = 1, 2) and NMR in conjunction with mechanism-based forced degradation study was employed to identify the structure of the unknown degradant and the formation mechanism of this dimeric degradant as well as its isomer, 3,3'-Dimer. The forced degradation was conducted by treating ropinirole API with formaldehyde under alkaline catalysis. A compatibility study between ropinirole and lactose was also performed.

結果:

強制分解試料から分解物を単離し，LC-PDA/UV-MS及びNMR測定により特徴付けを行った。不純物は、ロピニロールの各ユニットの1,3'位置と1,3'位置を介してメチレン架橋で連結された新しいロピニロールの二量体（すなわち、ロピニロールの1,3'-二量体）であり、これは既知のロピニロールの二量体である3,3'-二量体の異性体であることが確認された。

RESULTS: The degradant was isolated from the forced degradation sample and characterized by LC-PDA/UV-MS as well as NMR measurement. The impurity was identified as a new dimeric degradant of ropinirole connected by a methylene bridge via the 1- and 3'-position of each ropinirole unit (i.e., 1,3'-Dimer of ropinirole), which is an isomer of a known dimeric degradant of ropinirole, namely 3,3'-Dimer.

結論:

ロピニロール徐放製剤中に新たに発生した未知の分解物が、ロピニロールのメチレン架橋型1,3'-二量体であることを明らかにした。本研究では，1,3'-二量体とその異性体（3,3'-二量体）は，ロピニロールとホルムアルデヒドとの反応により形成されるか，あるいは製剤の主な賦形剤である乳糖中に形成されることが明らかになった。

CONCLUSIONS: The newly occurred unknown degradant in ropinirole extended-release tablets was elucidated as the methylene-bridged 1,3'-Dimer of ropinirole. Based on the mechanistic study, 1,3'-Dimer and its isomer (3,3'-Dimer) were both formed by the reaction of ropinirole with residual formaldehyde present or formed in lactose, a main excipient of the formulation.