神経栄養作用を有する天然物の探索とその化学的・メカニズムについて

The search for, and chemistry and mechanism of, neurotrophic natural products.

• Yoshiyasu Fukuyama
• Miwa Kubo
• Kenichi Harada

抄録

内因性神経栄養因子（ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ３、ＮＴ４）は、中枢神経系の発生過程において、神経新生、分化、神経保護の促進に重要な役割を果たすことが認識されているため、アルツハイマー病のような神経変性疾患の治療に有用であることが示されています。しかし、高分子量タンパク質は血液脳関門を通過することができず、生理的条件下ではペプチダーゼによって容易に分解されてしまいます。この問題を解決するためには、神経栄養因子の機能を模倣できる低分子が神経変性疾患の治療薬として有望視されています。私たちは、3つの細胞系（PC12、ラット皮質神経細胞、MEB5細胞）を用いて、神経新生を引き起こし、神経突起の伸長を促進し、神経細胞死を予防する典型的な神経栄養因子の特性を持つ天然物の探索を続けてきました。本総説では、セイヨウオトギリソウ（Mastigophora diclados）由来の二量体イソクパラン型セスキテルペンの神経栄養活性と合成、神経栄養作用を持つネオリグナン、マグノロール、ホノキオール、およびそれらのセスキテルペン誘導体の作用機序についてまとめた。と題して、Illicium種のセコプレジザン型セスキテルペン、Viburnum awabuki種のビブザン型ジテルペン、我々が発見した神経栄養作用を持つ雑多な天然物など、ユニークな神経栄養擬制天然物を紹介しています。

Neurotrophic factors, now termed neurotrophins, which belong to a class of polypeptidyl agents, have been shown to potentially be beneficial for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, because endogenous neurotrophic factors (NGF, BDNF, NT3, NT4) have been recognized to play critical roles in the promotion of neurogenesis, differentiation, and neuroprotection throughout the development of the central nervous system. However, high-molecular weight proteins are unable to cross the blood-brain barrier and are easily decomposed by peptidase under physiological conditions. To address this issue, small molecules that can mimic the functions of neurotrophic factors would be promising alternatives for the treatment of neurodegenerative disease. We have continued to search for natural products having typical neurotrophic properties, which can cause neurogenesis, enhance neurite outgrowth, and protect neuronal death using three cellular systems (PC12, rat cortical neurons, and MEB5 cells). In this review, we summarize the neurotrophic activities and synthesis of dimeric isocuparane-type sesquiterpenes from the liverwort, Mastigophora diclados, the mechanism of neurotrophic neolignans, magnolol, honokiol and their sesquiterpene derivatives, and introduce unique neurotrophin-mimic natural products, including seco-prezizaane-type sesquiterpenes from the Illicium species, vibsane-type diterpenes from Viburnum awabuki, and miscellaneous natural products with neurotrophic effects discovered by us.