テラトーゲンの最新情報：外用と第三世代レチノイド

Teratogen update: Topical use and third-generation retinoids.

• Amy Lavin Williams
• Nelson D Pace
• John M DeSesso

抄録

米国食品医薬品局によって承認された最初の医薬品レチノイドは、催奇形性の可能性があるため、妊娠中の使用を禁じるブラックボックス警告が出されました。これらの第一世代および第二世代のレチノイドは、当初経口投与用に製剤化されたもので、構造的にはビタミンAと非常によく似ています。これらの初期のレチノイドのいくつかは、その後、外用剤として再配合されており、その結果、全身暴露の可能性が減少しています。さらに、合理的な薬物設計が今日の第三世代レチノイド（アダパレン、タザロテン、およびベキサロテン）の創製に適用されている。これらの化合物は分子内に芳香環を含み、ビタミンAやそれ以前の世代のレチノイドの柔軟な脂肪族骨格とは対照的な構造的な剛性を提供することで、そのオフターゲット活性を制限している。これらの設計上の特徴の結果として、第三世代レチノイドおよび局所使用のために再製剤化されたレチノイドの動物における催奇形性の可能性は、一般的に、初期世代のレチノイドの経口投与で見られるものよりも低い。入手可能ではあるが限られた疫学的データから、ヒトにおけるこれらの化合物の実際の使用に関連した催奇形性の可能性はほとんどないことがさらに示されている。しかし、現時点で利用可能な疫学的データが少ないことを考えると、妊娠中のレチノイド外用剤の使用は避けることが推奨されます。しかし、妊娠中の不注意な曝露が起こる可能性がある状況では、利用可能なデータは、妊娠中の有害な転帰が起こる可能性が低いことをある程度安心させてくれます。

The first pharmaceutical retinoids approved by the U.S. Food and Drug Administration were given black-box warnings against their use in pregnancy due to potential teratogenic effects. These first- and second-generation retinoids were initially formulated for oral dosing and are structurally very similar to vitamin A, which has beneficial effects on skin as well as plays a vital role in driving healthy embryogenesis. Some of these early retinoids have since been reformulated for topical application, which has resulted in their diminished potential for systemic exposures. Additionally, rational drug design has been applied to create today's third-generation retinoids (adapalene, tazarotene, and bexarotene). These compounds include aromatic rings within their molecular cores to provide structural rigidity that contrasts with the flexible aliphatic backbone of vitamin A and the earlier generations of retinoids, and thus limits their off-target activity. As a result of these design features, the teratogenic potential in animals of the third-generation retinoids and those reformulated for topical use is generally less than seen with oral administration of earlier generations of retinoids. The available, but limited, epidemiologic data further show little-to-no teratogenic potential associated with real-life use of these compounds in humans. Given the paucity of epidemiologic data available at this time, however, it is recommended that the use of topical retinoids during pregnancy be avoided. However, in circumstances when inadvertent exposure in pregnancy may occur, the available data provide some reassurance that adverse pregnancy outcomes are unlikely.

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