拡大する生殖細胞ABL1関連先天性心欠損・骨格奇形症候群の臨床表現型

The expanding clinical phenotype of germline ABL1-associated congenital heart defects and skeletal malformations syndrome.

• Chun-An Chen
• Emeline Crutcher
• Harinder Gill
• Tanya N Nelson
• Laurie A Robak
• Marjolijn C J Jongmans
• Rolph Pfundt
• Chitra Prasad
• Roberta A Berard
• Madeleine Fannemel
• Eirik Frengen
• Doriana Misceo
• Keri Ramsey
• Yaping Yang
• Christian P Schaaf
• Xia Wang

抄録

先天性心不全・骨格奇形症候群（CHDSKM）は、先天性心疾患、骨格異常、発育不全を特徴とするまれな常染色体優性疾患である。CHDSKMはABL1の生殖細胞変異によって引き起こされる。これまでに、3つの変異がCHDSKMと関連している。本研究では、c.407C>T (p.Thr136Met)、c.746C>T (p.Pro249Leu)、c.1573G>A (p.Val525Met)の3つのde novoミスセンス変異体、および1つの再発変異体、c.1066G>A (p.Ala356Thr)は、6人の患者で発現しており、これによりCHDSKMの表現型スペクトルは、聴覚障害、リポジストロフィー様の特徴、腎性低形成、および明確な眼の異常を含むまでに拡大しました。3つの新規変異体の機能解析を行ったところ、ABL1キナーゼ活性の上昇が認められた。p.Ala356Thr患者の心臓所見は、p.Tyr245Cysとp.Ala356Thrのいずれかの再発変異体を持つ患者は心臓異常の発生率が高いことを示す証拠の蓄積に貢献している。この表現型の拡大は、生殖細胞型ABL1変異体を持つ患者におけるCHDSKMの臨床診断に意味を持つ。

Congenital heart defects and skeletal malformations syndrome (CHDSKM) is a rare autosomal dominant disorder characterized by congenital heart disease, skeletal abnormalities, and failure to thrive. CHDSKM is caused by germline mutations in ABL1. To date, three variants have been in association with CHDSKM. In this study, we describe three de novo missense variants, c.407C>T (p.Thr136Met), c.746C>T (p.Pro249Leu), and c.1573G>A (p.Val525Met), and one recurrent variant, c.1066G>A (p.Ala356Thr), in six patients, thereby expanding the phenotypic spectrum of CHDSKM to include hearing impairment, lipodystrophy-like features, renal hypoplasia, and distinct ocular abnormalities. Functional investigation of the three novel variants showed an increased ABL1 kinase activity. The cardiac findings in additional patients with p.Ala356Thr contribute to the accumulating evidence that patients carrying either one of the recurrent variants, p.Tyr245Cys and p.Ala356Thr, have a high incidence of cardiac abnormalities. The phenotypic expansion has implications for the clinical diagnosis of CHDSKM in patients with germline ABL1 variants.

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