チトクロームP450sとスルホトランスフェラーゼを介したピルフェニドンの代謝活性化

Metabolic activation of pirfenidone mediated by cytochrome P450s and sulfotransferases.

• Shenzhi Zhou
• Wei Li
• Min Tian
• Na Zhang
• Xiaojing Yang
• Weiwei Li
• Ying Peng
• Jiang Zheng

抄録

ピルフェニドンは特発性肺線維症の治療薬として承認されています。ピルフェニドンの臨床応用による特異的な薬物反応が報告されており，急性肝不全による死亡例も報告されている。本研究では，報告されている副作用に関与している可能性のあるピルフェニドンの代謝活性化を調べることを目的とした。ピルフェニドンに曝露した後のミクロソーム/初代肝細胞培養において，ピルフェニドン由来のGSH/NAC複合体が検出された。また，ピルフェニドン投与ラットの胆汁中および尿中にもGSH/NAC抱合体が観察された。これらの共役体の観察から、ピルフェニドン由来のキノンメタイド中間体の生成が示唆された。この中間体は2つの経路で生成された可能性がある。第一に、ピルフェニドンが直接脱水素反応を経てキノンメタイド中間体に代謝され、第二に、ピルフェニドンが酸化されて5-ヒドロキシメチルピルフェニドンになり、その後、硫酸化されてベンジルアルコール-硫酸誘導体になることがわかった。これらの知見は、ピルフェニドンによる特異的毒性のメカニズムの理解を促進し、新規医薬品の開発における毒性を最小限に抑えるための薬理学者の助けとなるものである。

Pirfenidone is approved for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Idiosyncratic drug reactions, due to clinical application of pirfenidone, have been documented, even along with death cases resulting from acute liver failure. The present study aimed at the investigation of metabolic activation of pirfenidone possibly participating in the reported adverse reactions. Pirfenidone-derived GSH/NAC conjugates were detected in microsomal/primary hepatocyte incubations after exposure to pirfenidone. The GSH/NAC conjugates were also observed in bile and urine of rats given pirfenidone, respectively. The observation of the conjugates suggests the formation of a quinone methide intermediate derived from pirfenidone. The intermediate was possibly generated through two pathways. First, pirfenidone was directly metabolized to the quinone methide intermediate via dehydrogenation; second, pirfenidone was oxidized to 5-hydroxymethyl pirfenidone, followed by sulfation to a benzyl alcohol-sulfate derivative. The findings facilitate the understanding of the mechanisms of pirfenidone-induced idiosyncratic toxicity and assist medicinal chemists to minimize toxicities in the development of new pharmaceutical agents.